Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration sous-cutanée de 50 mg à 300 mg d'alirocumab, la durée médiane pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) était de 3 à 7 jours. Les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 75 mg dans l'abdomen, la partie supérieure du bras ou la cuisse étaient similaires. La biodisponibilité absolue de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée était d'environ 85%, tel que déterminé par l'analyse pharmacocinétique de la population.
Après l'administration de 75 mg et 150 mg, l'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 fois.
L'exposition mensuelle au traitement à 300 mg toutes les 4 semaines était similaire à celle de 150 mg toutes les 2 semaines. Les fluctuations entre la Cmax et la concentration résiduelle étaient plus élevées pour le schéma posologique de quatre semaines. L'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation maximum de 2 fois.
Distribution
Suite à une administration intraveineuse, le volume de distribution était d'environ 0,04 à 0,05 L/kg, ce qui indique que l'alirocumab est distribué principalement dans le système circulatoire.
Métabolisme
Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée car l'alirocumab est une protéine. L'alirocumab est censé se dégrader en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Deux phases d'élimination ont été observées pour l'alirocumab. À de faibles concentrations, l'élimination a principalement lieu par l'intermédiaire d'une liaison saturable à la cible (PCSK9), tandis qu'à des concentrations plus élevées, l'alirocumab est essentiellement éliminé via une voie protéolytique non saturable.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab à l'état d'équilibre était de 17 à 20 jours chez des patients recevant l'alirocumab en monothérapie, à des doses sous-cutanées de 75 mg toutes les deux semaines ou de 150 mg toutes les deux semaines. Lors d'une co-administration avec une statine, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab était de 12 jours.
Linéarité/non-linéarité
Une augmentation des concentrations totales d'alirocumab légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose, comprise entre 2,1 et 2,7 fois, a été observée en passant de 75 mg à 150 mg toutes les 2 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une légère influence sur l'exposition à l'alirocumab, probablement sans conséquence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab (ASC0-14j) à l'état d'équilibre pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a diminué de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg, par comparaison avec les patients pesant entre 50 kg et 100 kg.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
L'effet pharmacodynamique de l'alirocumab, c'est-à-dire de réduction du taux de LDL-C, est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction concentration-dépendante des taux de PCSK9 libre et de LDL-C est observée jusqu'à ce que la saturation de la cible soit atteinte. À saturation de la liaison à la PCSK9, des augmentations supplémentaires des concentrations d'alirocumab n'entraînent pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Cependant, une durée prolongée de l'effet réducteur du taux de LDL-C est observée.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude de phase 1, après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 75 mg, l'exposition à l'alirocumab des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été légèrement reduit comparée à celle des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Troubles de la fonction rénale
Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par la voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'exerçait probablement pas d'influence pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave.
Patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge a été associé à une légère différence de l'exposition à l'alirocumab au stade d'équilibre, probablement sans influence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab à l'état d'équilibre (ASC0-14j) pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a augmenté de 10% à 36% chez les patients âgés de plus de 75 ans par comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Praluent a été évaluée chez 140 patients pédiatriques âgés de 8 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). La Cmin moyenne à l'état d'équilibre a été atteinte au plus tard à la semaine 8 (premier prélèvement pharmacocinétique lors d'administrations répétées) avec le schéma posologique recommandé (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).
Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour 18 patients pédiatriques (8 à 17 ans) atteints d'HFHo. Les concentrations Cmin moyennes d'alirocumab à l'état d'équilibre ont été atteintes à la semaine 12 ou avant, dans les deux groupes d'alirocumab, 75 mg Q2S et 150 mg Q2S. Aucune étude sur l'alirocumab n'a été menée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Polymorphismes génétiques
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'ethnicité n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg à 300 mg d'alirocumab, aucune différence significative n'a été observée en termes d'exposition entre les sujets sains japonais et blancs.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab.