Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité
Le profil d'innocuité s'est avéré équivalent chez les patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte.
Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité entre les deux doses (75 mg toutes les deux semaines et 150 mg toutes les deux semaines) utilisées dans le programme de phase 3.
Liste récapitulative des réactions indésirables
Les réactions indésirables suivantes ont été signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées groupées:
Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 - Réactions indésirables signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées de phase III groupées

a Incluant douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.
b Incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.
Les données de fréquence des réactions indésirables indiquées dans le tableau 1 sont conformes aux données des études cliniques contrôlées poolées de phase 3 et de l'étude ODYSSEY OUTCOMES.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
La fréquence des effets indésirables rapportés au cours d'utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de déclarations spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de fréquence inconnue.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: maladie pseudo-grippale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: Angiœdème.
Description de certains effets indésirables
Réactions localisées au site d'injection
Des réactions localisées au site d'injection, y compris des érythèmes/rougeurs, des gonflements, des douleurs et des hématomes, ont été signalées chez 6,1% des patients traités par l'alirocumab, contre 4,1% dans le groupe témoin. Le taux d'arrêt dû aux réactions localisées au site d'injection était comparable dans les deux groupes (0,2% dans le groupe sous alirocumab, contre 0,4% dans le groupe témoin). Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions au site d'injection sont aussi survenues plus fréquemment chez les patients sous alirocumab que chez les patients recevant le placebo (3,8% pour l'alirocumab contre 2,1% pour le placebo).
Réactions allergiques générales
Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe recevant de l'alirocumab que dans le groupe témoin. Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement par Praluent en raison de réactions allergiques a été supérieur dans le groupe recevant Praluent (0,6% contre 0,2%). En outre, des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques contrôlés (voir section «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude sur les résultats cardiovasculaires (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions allergiques générales ont été similaires chez les patients sous alirocumab et chez les patients recevant le placebo (7,9% pour l'alirocumab contre 7,8% pour le placebo). Aucune différence en termes d'incidence du prurit n'a été observée.
Etude évaluant l'administration toutes les 4 semaines
Le profil d'innocuité chez les patients recevant une posologie de 300 mg toutes les 4 semaines (une fois par mois) a été similaire à celui décrit pour le programme d'essais cliniques utilisant une posologie 150 mg toutes les 2 semaines. Des réactions locales au site d'injection ont été signalées à une fréquence de 16,6% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 7,9% dans le groupe recevant le placebo. Les patients du groupe de traitement à 300 mg d'alirocumab une fois toutes les quatre semaines ont reçu en alternance des injections de placebo afin de maintenir la procédure d'insu concernant la fréquence des injections. Si l'on exclut les réactions au site d'injection qui sont survenues après les injections du placebo, la fréquence de ces réactions était de 11,8%. Le taux d'interruptions dues à des réactions locales au site d'injection a été de 0,7% dans le groupe de traitement recevant 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 0% dans le groupe recevant le placebo.
Valeurs LDL-C faibles <0.65 mmol/L
Bien qu'aucune conséquence défavorable de très faibles taux de LDL-C n'ait été identifiée dans le cadre d'essais avec l'alirocumab, les effets à long terme de taux très bas de LDL-C prolongés dans le temps sont inconnus.
Dans des études contrôlées groupées utilisant les doses administrées toutes les 2 semaines, 796 patients traités par Praluent sur 3340 (23,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C <0.65 mmol/L, y compris 288 patients (8,6%) avec deux valeurs consécutives <0.39 mmol/L. Ces résultats ont principalement été obtenus chez les patients pour lesquels un traitement par Praluent à raison de 150 mg toutes les deux semaines a été initié et maintenu, indifféremment du taux initial de LDL-C ou de la réponse au traitement.
Dans l'étude évaluant l'administration toutes les 4 semaines, 113 des 458 patients (24,7%) traités avec 300 mg toutes les 4 semaines/150 mg toutes les 2 semaines, avaient deux valeurs consécutives de LDL -C calculées <0.65 mmol/L, et 45 de 458 patients (9,8%) avait deux valeurs consécutives de LDL- C calculées <0.39 mmol/L.
Aucun signal d'innocuité spécifique relatif à ces valeurs de LDL-C n'a été identifié.
Immunogénicité/anticorps anti-médicaments (ADA)
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES 5.5% des patients traités sous alirocumab à des doses de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté des anticorps anti-médicaments (AAM) décelés après le début du traitement, contre 1,6% des patients sous placebo, la plupart de ces réponses immunitaires étant transitoires.
Une persistance des AAM a été observée chez 0,7% des patients sous alirocumab et chez 0,4% des patients recevant le placebo. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été observés chez 0,5% des patients sous alirocumab et chez <0,1% des patients recevant le placebo.
Le titre des anticorps anti-médicament, y compris les AcN, était faible et ne semblait pas avoir de conséquences cliniquement significatives sur l'efficacité ou l'innocuité de l'alirocumab, hormis un taux supérieur de réactions au site d'injection chez les patients avec AAM émergeant en cours de traitement par rapport aux patients ne présentant aucun AAM (7,5% contre 3,6%). Les conséquences à long terme de la poursuite du traitement sous alirocumab en présence d'AAM ne sont pas connues.
Dans un groupe de dix essais contrôlés contre placebo et contre substance active conduits chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg et/ou 150 mg une fois toutes les deux semaines, ainsi que dans une étude clinique distincte chez des patients recevant l'alirocumab 75 mg une fois toutes les deux semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines (dont certains patients avec ajustement posologique à 150 mg une fois toutes les deux semaines), l'incidence de détection d'AAM et d'AcN était similaire à celle rapportée dans l'essai ODYSSEY OUTCOMES décrite ci-dessus.
Les données sur l'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai ainsi que d'autres facteurs. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre l'alirocumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Evénements neurocognitifs
Des événements neurocognitifs sont survenus occasionnellement. Lors des études contrôlées initiales, des événements neurocognitifs ont été rapportés chez 0,9% des patients traités par l'alirocumab et chez 0,7% des patients recevant le placebo. Une confusion ou des troubles de la mémoire ont été observés plus fréquemment dans le groupe Praluent (0,2%) que dans le groupe placebo (<0,1%).
Modification des taux d'enzymes hépatiques
Des troubles hépatiques (principalement liés aux enzymes hépatiques) ont été observés chez 2,5% des patients recevant Praluent et chez 1,8% des patients recevant le placebo. En raison de ces troubles hépatiques, 0,4% des patients recevant Praluent contre 0,2% des patients recevant le placebo ont arrêté le traitement. Une élévation des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 1,7% des patients recevant Praluent et chez 1,4% des patients recevant le placebo.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Praluent ont été établies chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). Une étude clinique visant à évaluer les effets de Praluent a été menée chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'HFHe. Aucune nouvelle découverte en lien avec la sécurité n'a été identifiée et les données de sécurité dans cette population étaient cohérentes avec le profil de sécurité connu du produit chez les adultes atteints d'HFHe.
L'expérience relative à l'alirocumab chez les patients pédiatriques est limitée à 18 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo). Aucun nouveau constat de sécurité n'a été observé par rapport au profil de sécurité connu chez l'adulte.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.