Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE01
Mécanisme d'action
Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et, dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Dans le cas du cancer du côlon à mutation BRAF, l'induction de la réactivation transmise par l'EGFR de la voie de signalisation du MAPK a été identifiée comme mécanisme de résistance intrinsèque contre les inhibiteurs de BRAF.
Pharmacodynamique
Le tramétinib a supprimé les concentrations d'ERK phosphorylée dans les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.
Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
Électrophysiologie cardiaque
Étude MEK111054
L'action potentielle d'allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l'étude).
Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0,0577 msec/ng/ml (IC à 95% -0,124, 0,239).
La combinaison de tramétinib et de dabrafénib n'a pas fait l'objet d'études ciblées concernant l'influence sur l'intervalle QTc.
Mekinist ne prolonge pas l'intervalle QT de manière cliniquement significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
Efficacité clinique
Mélanome non résécable ou métastatique
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients dont la maladie avait progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
MEK115306 (COMBId)
MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras dabrafénib en monothérapie (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
Au moment de l'analyse principale de la SG, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). La SG médiane se situait à 25,1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18,7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (respectivement 67,6 et 42,1%).
Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous dabrafénib en monothérapie [25,8 mois (IC à 95%: 19,2, 38,2) versus 18,7 mois (IC à 95%: 15,2, 23,1)], avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63, 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1, 38,3) sous traitement combiné versus 27% (IC à 95%: 20,7, 33,0) sous dabrafénib en monothérapie. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1, 12,8) versus 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59, 0,91).
MEK116513 (COMBI-v)
L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Au total, 704 participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total, 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour le traitement combiné du tramétinib et du dabrafénib, et de 7,3 mois sous vémurafénib en monothérapie (HR =0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR s'élevait à 64% versus 51% (p = 0,0005) et la DoR se situait à 13,8 versus 7,5 mois pour le traitement combiné par rapport au vémurafénib en monothérapie.
Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné était plus longue de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous vémurafénib en monothérapie [26,0 mois (IC à 95%: 22,1, 33,8) versus 17,8 mois (IC à 95%: 15,6, 20,7)], avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58, 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5, 40,9) sous traitement combiné versus 23% (IC à 95%: 18,1, 27,4) sous vémurafénib en monothérapie.
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été inclus dans 4 cohortes:
Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Au total, 104 des 125 patients présentaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude

Traitement adjuvant du mélanome
Étude BRF115532/DRB436F2301 (COMBI-AD)
L'efficacité et l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées après résection complète dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation BRAF V600.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique antérieur du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
Tableau 10: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive

Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006) au moment de l'analyse principale. Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
Sur la base des données actualisées issues de la période de suivi de 29 mois supplémentaires, par comparaison à l'analyse principale (suivi minimum de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive est maintenu avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 51%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné, contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
NSCLC avancé
Étude BRF113928
L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, précédemment traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate, ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
Au moment de l'analyse principale, le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist serait de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 11.
Tableau 11: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant

Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
Gliome de bas grade (LGG)
Étude DRB436G2201
L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans l'étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grade 1 et 2 selon l'OMS 2016), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux du bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
Les patients ayant un score de performance Karnofsky/Lansky < 50%, les patients n'ayant pas de fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque suffisantes ainsi que les patients avec maladies non contrôlées ou significatives, notamment des maladies cardiaques, le diabète, l'hypertension, des affections hépatiques ou des infections ont été exclus (voir «Mises en garde et précautions»).
Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'était pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
Les doses de Tafinlar et de Mekinist dépendaient de l'âge et du poids, Tafinlar étant administré par voie orale à une dose de 2,625 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges < 12 ans et 2,25 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges 12 ans et plus; Mekinist étant administré par voie orale à une dose de 0,032 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âges 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar se situait à 150 mg deux fois par jour et celle de Mekinist, à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et du poids corporel, à une dose de respectivement 175 mg/m² et 1,5 mg/m² en traitement d'induction de 10 semaines, suivi de huit cycles de 6 semaines en traitement d'entretien.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (overall response rate [ORR], somme des patients avec rémission complète confirmée/RC et rémission partielle/RP) par évaluation indépendante sur la base des critères RANO (2017). L'analyse primaire a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes ont eu terminé au moins 32 semaines de thérapie.
Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse primaire, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un risque relatif (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un risque relatif (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de concordance s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
Comme paramètres fonctionnels, les modifications de la fréquence des crise convulsives («seizure activity») et de la vue («acuité visuelle») avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
Tableau 12: Réponses et survie sans progression sur la base dans contrôle indépendant dans l'étude G2201 (cohorte LGG, analyse primaire)

Au moment de l'analyse finale (durée médiane du suivi 39,0 mois) l'ORR était de 54,8% dans le bras D+T et de 16,2% dans le bras C+V, avec un risque relatif (Odds Ratio) de 6,26. La SSP médiane était de 24,9 mois dans le bras D+T et de 7,2 mois dans le bras C+V.
Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
La sécurité et l'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans le traitement de tumeurs solides non résécables ou métastatiques, positives pour la mutation BRAF V600E ont été étudiées dans les études BRF117019 et NCI-MATCH chez des patients adultes.
Les patients des deux études ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Les valeurs cibles les plus importantes concernant l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) (rémission complète (RC) ou partielle (RP)) selon les critères RECIST v1.1, les critères RANO 2010 [HGG] et les critères RANO 2017 modifiés [LGG], et la durée de la réponse (Duration of Response, DoR). Les réponses mineures ont été exclues de l'ORR.
Les études BRF117019 et NCI-MATCH
L'étude BRF117019 consiste en une étude à cohortes multiples, multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée auprès de patients adultes atteints de tumeurs rares sélectionnées, y compris des tumeurs positives pour la mutation BRAF V600E. L'étude comprenait 7 cohortes de tumeur solide: gliome de haut grade (HGG) (n = 45), cholangiocarcinome (BTC) (n = 43), carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) (n = 36), gliome de bas grade (LGG) (n = 13), adénocarcinome de l'intestin grêle (ASI) (n = 3) et tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (n = 1), ainsi que tumeur des cellules germinales non séminomateuse (aucun patient recruté). Il devait s'agir d'une tumeur avancée après un traitement antérieur, confirmée de manière histologique (métastatique ou locale, non résécable) sans alternative thérapeutique. Les patients ont été inclus sur base de l'évaluation locale du statut de la mutation BRAF V600E; pour 126 des 141 patients, la mutation BRAF a été confirmée dans un laboratoire central. 34 des 141 patients (24%) ont été recrutés dans un seul centre d'étude (limité aux types tumoraux HGG, BTC et ATC), ce qui aurait pu influencer la généralisation des résultats de l'étude.
Les critères d'exclusion les plus importants, spécifiques à l'étude, comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; la présence de métastases cérébrales (hors des cohortes de gliome); une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire; des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne et des troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs.
Le bras H (EAY131-H) de l'étude NCI-MATCH consistait en une étude en ouvert, à un bras, dans laquelle des patients adultes avec tumeur maligne positive pour la mutation BRAF V600E ont été recrutés. Les patients avec mélanome, carcinome thyroïdien ou carcinome colorectal (CCR) ont été exclus, d'autres critères d'exclusion spécifiques à l'étude comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; des métastases cérébrales actives; et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution.
L'examen du statut de la mutation BRAF V600E pour l'intégration a été réalisé dans un laboratoire central ou dans un laboratoire local. Le tableau 13 décrit la population primaire d'efficacité de l'étude, dont des tumeurs gastro-intestinales (n = 14), des tumeurs bronchiques à l'exception du NSCLC (n = 1), les tumeurs péritonéales ou gynécologiques (n = 6), les tumeurs du SNC (n = 4) et l'améloblastome mandibulaire (n = 1). Les 167 patients inclus dans les études BRF117019 et NCI-MATCH, ayant les tumeurs indiquées au tableau 13, présentaient les caractéristiques initiales suivantes: âge médian 56 ans, dont 32% 65 ans ou plus, 56% de femmes, 77% de Caucasiens, 17% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 4% d'autres et 31% ayant un ECOG de 0, 63% ayant un ECOG de 1 et 6% ayant un ECOG der 2. 85% des 167 patients avaient déjà reçu un traitement systémique. La durée d'exposition moyenne au traitement combiné se situait à 8,0 mois pour les deux études.
Tableau 13: Résultats d'efficacité sur base d'une évaluation indépendante dans l'étude BRF117019 et dans le bras H de l'étude NCI-MATCH

Des différences au niveau de l'évaluation de l'efficacité ont été observées entre l'examen indépendant et les centres d'étude, lesquelles comportaient également la détermination des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Dans l'étude BRF117019, le taux de concordance pour l'ORR se situait entre 46% et 67% au sein des cohortes de tumeur; dans le bras H de NCI-MATCH, à 61%.
L'étude CTMT212X2101 (X2101)
L'étude X2101 consistait en une étude en ouvert, multicentrique menée auprès de patients pédiatriques avec tumeurs solides réfractaires ou récidivantes. L'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée pour 48 patients pédiatriques, dont 34 patients avec LGG et 2 patients avec HGG. L'âge moyen des patients LGG était de 10 ans (plage: 1 à 17).
Dans l'étude clinique, les posologies de Mekinist et du dabrafénib dépendaient de l'âge et du poids, le dabrafénib étant administré à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge < 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge à partir de 12 ans; Mekinist a été administré par voie orale à une posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à une posologie de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants à partir de 6 ans. Les doses de dabrafénib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de Mekinist à 2 mg une fois par jour.
L'ORR selon une évaluation indépendante se situait à 25% (IC à 95%: 12, 42), où il s'agissait d'une rémission partielle dans tous les cas. Une estimation de la DoR n'a pas été possible pour 2 événements de DoR chez 9 répondeurs.