Données précliniques

Tramétinib en association avec le dabrafénib
Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administrés le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Le tramétinib s'est révélé non génotoxique sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifère in vitro, ainsi que dans des tests sur micronoyaux de rongeurs in vivo. Aucune étude de carcinogénicité du tramétinib n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Fertilité
Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tramétinib. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle femelle (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets ont été réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins n'a cependant été observé dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines.
Gestation
Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rattes ont été observées, à des doses ≥0,031 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides ont été observées, à des doses ≥0,039 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Dans des études avec administration répétée, des effets ont été observés essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie après exposition au tramétinib. La plupart des observations ont été réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans des études avec administration répétée sur des rats, une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases ont été observées après 8 semaines à une dose ≥0,062 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'homme).
Chez des souris, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque ont été observés après 3 semaines à une dose ≥0,25 mg/kg/jour de tramétinib (correspondant, sur la base de l'ASC, à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à 3 semaines. Chez des rats, une calcification et une nécrose du myocarde, se développant avec une élévation de la concentration en phosphate sérique, ont été observées à des doses ≥1 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme). Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé à une dose de 0,35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme).
Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi que des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os ont été observés; l'hypertrophie du cartilage de croissance ayant cependant été estimée non cliniquement pertinente pour l'homme adulte.
Chez des rats et des chiens, auxquels des doses cliniques ou sous-cliniques de tramétinib ont été administrées, des nécroses de la moelle osseuse, une atrophie thymique lymphatique et du tissu lymphatique associé à l'intestin (GALT [Gut Associated Lymphoid Tissue]) ainsi que des nécroses lymphatiques dans les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, lesquelles présentent un potentiel d'altération de la fonction immunitaire.
Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé lors d'une exposition approximativement doublée par rapport à l'exposition clinique chez l'adulte, sur base de l'ASC.
Le tramétinib a été phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2,92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.