Mises en garde et précautions

Le taux de réponse au traitement combiné chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF a été nettement plus faible que chez les patients n'ayant pas reçu un tel traitement préalable. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées avant d'initier le traitement par l'association.
Des informations supplémentaires concernant les mises en garde et précautions dans le contexte d'un traitement avec le dabrafénib se trouvent dans l'information professionnelle du dabrafénib.
Nouvelles tumeurs malignes
Lors de l'association de Mekinist et du dabrafénib, de nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir.
Hyperglycémie
Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et si cela est approprié d'un point de vue clinique lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Dans différentes études cliniques portant sur Mekinist, une PID ou une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 2% des patients. Chez les patients avec apparition ou progression de symptômes pulmonaires, dont une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats, Mekinist doit être arrêté jusqu'à l'évaluation clinique. Mekinist doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID ou de pneumopathie inflammatoire liée au traitement.
Carcinome épidermoïde cutané (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)
Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné a été de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie.
Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, ainsi que pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
Les cas de cuSCC doivent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions doivent être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
Hémorragies
Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients; 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
Deux des 93 participants (2%) ayant reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer) ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
Lorsque des patients développent les symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
Le risque d'événements hémorragiques peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
En cas d'hémorragies de grade 4, Mekinist doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
Nouveau mélanome primitif
Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées doit être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
Tumeur maligne secondaire/récidivante non cutanée
Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients atteints d'une tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques doivent être évalués. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées doit être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
Pyrexie
Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements sévères de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib a été interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist, mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Colite et perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale)
Des cas de colite et de perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire lorsqu'un patient présente des symptômes de colite ou de perforation gastrique ou intestinale.
Réduction de la FEVG/Dysfonction ventriculaire gauche
Sous Mekinist, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Mekinist chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement par Mekinist, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
ECG
Mekinist en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QTc. Par contre, sous Mekinist, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
L'association de Mekinist avec le dabrafénib n'a pas fait l'objet d'une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
Troubles de la vision
Sous Mekinist, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), ont été observées. Dans les études cliniques avec Mekinist, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Mekinist n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet doit être effectué en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. En cas de diagnostic de RPED ou de choriorétinopathie, procéder selon le schéma de modification posologique des tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
Éruption cutanée
Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20–30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de sévérité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
Réactions cutanées indésirables sévères
Des cas de réactions cutanées indésirables sévères (SCARS, severe adverse skin reactions) ont été rapportés sous traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib. Il s'agit notamment du syndrome de Stevens-Johnson et de la réaction médicamenteuse avec symptômes systémiques et éosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), qui peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Les patients doivent donc être informés des différents signes et symptômes avant le début du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes d'une réaction cutanée indésirable sévère surviennent, le traitement par Mekinist et le dabrafénib doit être arrêté.
Thrombose veineuse profonde (TVP)/embolie pulmonaire (EP)
Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib. Lorsque les patients développent les symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH a été observée lors du suivi post-marketing de Mekinist en association avec Tafinlar (dabrafénib). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénies, lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les deux mois suivant le début du traitement, mais peuvent également se manifester plus tard. En cas de suspicion de LHH, le traitement doit être interrompu. Après confirmation du diagnostic de LHH, le traitement doit être arrêté et un traitement adapté de la LHH instauré.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Chez les patients ayant été traités par Mekinist en association avec Tafinlar, des cas de SLT, y compris des cas ayant conduit au décès, ont été rapportés. Les facteurs de risque d'un SLT incluent les tumeurs à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale et une déshydratation. Les patients présentant des facteurs de risque d'un SLT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, une prophylaxie doit être envisagée (p.ex. un apport de liquide par voie intraveineuse et le traitement des taux élevés d'acide urique avant le début du traitement) et ils doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du tramétinib sur la fertilité humaine. Des études de fertilité sur des animaux n'ont certes pas été réalisées, des effets indésirables ont cependant pu être observés sur les organes reproducteurs femelles (voir «Données précliniques»). Il est possible que le tramétinib influence la fertilité humaine.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques en développement peuvent devoir suivre un traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib à long terme. Les deux médicaments agissent simultanément sur une chaine de transduction de signal, qui joue un rôle important dans la régulation des développements cellulaire et tissulaire (voir «Mécanisme d'action»). Pour cette raison, les données concernant la population pédiatrique disponibles présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement à 24 et 26 mois (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir «Effets indésirables»).
Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité.
La contribution de Mekinist et du dabrafénib à l'efficacité de l'association chez les patients pédiatriques atteints de LGG n'est pas claire, parce qu'aucune comparaison directe entre l'association et les monothérapies n'existe pour une population de patients de taille suffisante.
Patients exclus des études cliniques
Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Mekinist étaient: BRAF de type sauvage ou mutation non V600; antécédents ou signes de risque cardiovasculaire; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle; antécédents ou signe d'un risque de rétinopathie. Les critères d'exclusion spécifiques d'étude sont donnés dans la rubrique «Efficacité clinique».
Excipients
Sulfobutylbétadex sodique
Ce médicament contient 100 mg de cyclodextrine par ml. N'utilisez pas ce médicament chez les enfants de moins de 2 ans sauf si votre médecin vous l'a recommandé.
Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218)
Peut engendrer des réactions allergiques, parfois retardées.
Potassium
Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 2 mg de tramétinib (dose maximale), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
Sodium
Comprimés pelliculés
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Poudre pour solution buvable
Ce médicament contient 79,2 mg de sodium (constituant principal du sel de cuisine/sel de table) par 2 mg de tramétinib (dose maximale). Cela équivaut à 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.