Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF V600E (étude BRF117019).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Mekinist en association avec le dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Tableau 7: Effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)

a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
b Inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Inclut papillomes, papillomes cutanés
d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
e Inclut hypersensibilité aux médicaments
f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
g Inclut douleurs abdominales, dans l'abdomen supérieur et inférieur
h Inclut érythème, érythème généralisé
i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
k Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
l Bloc atrioventriculaire inclut bloc atrioventriculaire, bloc atrioventriculaire du premier degré, bloc atrioventriculaire du second degré et bloc atrioventriculaire complet.
m Bloc de branche inclut bloc de branche droit et bloc de branche gauche.
Populations particulières
Population pédiatrique
Mekinist en association avec le dabrafénib
La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée auprès de 171 patients pédiatriques au cours de deux études (étude DRB436B2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48), dont 159 avec gliome positif à la mutation BRAF V600E.
Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était similaire à celui observé pour l'adulte. Les effets indésirables médicamenteux rapportés le plus fréquemment (≥20%) étaient les suivants: fièvre (pyrexie) (65%), éruption cutanée (47%), céphalées (39%), vomissements (38%), sécheresse cutanée (34%), fatigue (33%), diarrhée (30%), saignements (29%), neutropénie (25%), nausées (25%), dermatite acnéiforme (25%), douleurs abdominales (23%), toux (21%) et augmentation des transaminases (21,6%).
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 16% (très fréquent). Chez 61 patients sur 171 (36%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
Dans l'étude DRB436G2201, une infection COVID-19 a été signalée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, dans un cas avec un degré de sévérité ≥3.
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et sous la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous l'association Mekinist avec dabrafénib.
D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques par comparaison aux patients adultes étaient la neutropénie, la dermatite acnéiforme, la paronychie, l'anémie, la leucopénie, le papillome cutané (très fréquent), la dermatite exfoliative généralisée, l'hypersensibilité et la pancréatite (fréquent). En outre, dans la cohorte LGG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations des lymphocytes, des augmentations du magnésium et d'hypotension systolique ont été plus élevées avec la thérapie ciblée que sous chimiothérapie.
Tableau 8: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, plus d'événements graves ont été signalés sous traitement combiné par Mekinist et dabrafénib que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. De la fièvre a été observée plus fréquemment chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
Allongement de l'intervalle QT
Pour des informations sur l'allongement de l'intervalle QT, voir «Propriétés/Effets».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.