Composition

Principes actifs
Tramétinib sous forme de diméthylsulfoxyde de tramétinib
Excipients
Noyau des comprimés:
Mannitol, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale,
Enrobage:
Dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg).
La teneur totale en sodium est de 0,199 mg pour les comprimés de 0,5 mg et de 0,232 mg pour les comprimés de 2 mg.
Poudre pour solution buvable:
Sulfobutylbétadex sodique (9400 mg), sucralose (E 955), acide citrique monohydraté (E 330), monohydrogénophosphate de sodium, sorbate de potassium (E 202), parahydroxybenzoate de méthyle (E 218, 75,20 mg), arôme de fraise.
1 flacon contient au maximum 198 mg de sodium et 58 mg de potassium.
Chaque ml de solution reconstituée contient 100 mg de sulfobutylbétadex sodique, 0,58 mg de potassium, 1,98 mg de sodium et 0,8 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218).

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée
Gliome de bas grade (Low Grade Gliom, LGG)
Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients pédiatriques à partir de 1 an, atteints d'un gliome de bas grade (Low Grade Gliom, LGG) portant la mutation BRAF V600E, qui ont besoin d'un traitement systémique.
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
Mélanome non résécable ou métastatique
Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène de BRAF (V600E/K).
Traitement adjuvant du mélanome
Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600 après résection complète.
Cancer bronchique non à petites cellules, avancé ou métastatique
Mekinist en association avec le dabrafénib peut être utilisé pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) métastatique exprimant la mutation BRAF V600E.
Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
Mekinist, en association avec le dabrafénib, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'une tumeur solide non résécable ou métastatique, qui porte la mutation BRAF V600E, qui a progressé après un traitement précédent et pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique satisfaisante (voir «Efficacité clinique»).
Mekinist n'est pas indiqué chez les patients ayant un carcinome colorectal, en raison de sa résistance intrinsèque connue à une inhibition de BRAF (voir «Mécanisme d'action»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mekinist doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des médicaments oncologiques.
Mekinist est disponible sous deux formes galéniques: en comprimés et en poudre pour solution buvable.
Avant la prise de Mekinist en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée conformément à l'indication autorisée à l'aide d'un test validé. Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une tumeur à gène BRAF de type sauvage (voir «Efficacité clinique»).
Posologie usuelle
Comprimés pelliculés
Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir «Efficacité clinique»).
Pour les patients pédiatriques, la dose recommandée de Mekinist dépend du poids corporel (Tableau 1 pour les comprimés et Tableau 2 pour la poudre).
Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist comprimés pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)

Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist poudre pour solution buvable

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir «Tableaux 3, 4 et 5 et 6»).
Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist comprimés pelliculés en association avec le dabrafénib chez les patients adultes

Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont à consulter dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Mekinist 1 mg en comprimés pelliculés par voie orale une fois par jour doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré.
Poudre pour solution buvable
Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 4).
Tableau 4: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable

Mekinist solution buvable doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré après la deuxième réduction de dose.
Les réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés pelliculés chez les patients pédiatriques sont données au tableau 5.
Tableau 5: Réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés chez les patients pédiatriques

Mekinist doit être définitivement arrêté si la plus faible dose recommandée n'est pas tolérée.
Tableau 6: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires

a Degré de sévérité des événements cliniques indésirables selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), Version 4.0.
b Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
c Pour les effets secondaires suivants, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est recommandé lorsqu'il est administré en association avec le dabrafénib: affections malignes non cutanées et uvéite. Un ajustement de la dose de Mekinist n'est pas nécessaire en cas de nouvelle tumeur maligne primaire de la peau.
Suivez l'information professionnelle du dabrafénib pour les adaptations de dose en cas d'effets secondaires liés au dabrafénib.
Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Mekinist ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
Schéma d'administration
Mekinist et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Lorsque Mekinist et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de Mekinist doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée de Mekinist n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
Poudre pour solution buvable
Mekinist poudre pour solution buvable consiste en un flacon contenant une poudre, que le patient peut utiliser après préparation ou en tant que solution prête à l'emploi. Une fois la solution préparée, elle doit être utilisée dans les 35 jours. Toute solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
Lors de l'utilisation de Mekinist sous forme de solution buvable, le médecin doit parcourir l'information destinée aux patients et les indications de préparation et de prise de Mekinist et en parler avec le patient ou le/les soignant(s). Le médecin doit s'assurer que le patient ou le/les soignant(s) ont compris comment mélanger Mekinist poudre pour solution buvable avec de l'eau et administrer la dose quotidienne correcte.
Un mode d'emploi complet et illustré pour la préparation de la solution buvable est fourni à la rubrique «Instructions d'utilisation et de manipulation».
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets secondaires inacceptables.
Dans le traitement adjuvant d'un mélanome, la durée du traitement est limitée à 1 an au maximum.
Chez les patients pédiatriques atteints de LGG, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques avec LGG, des différences notables ont été observées dans l'évaluation de l'efficacité entre les examens indépendants et les centres d'examen, notamment pour la détermination de la progression de la maladie (voir également «Efficacité clinique»). De plus, on ne dispose que de données limitées sur l'utilisation à long terme et la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique (voir «Mises en garde et précautions»). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes se situait à 24 mois environ (voir «Efficacité clinique»). D'autre part, on ne dispose que de données limitées concernant des patients avec LGG, âgés de plus de 18 ans, qui ont besoin d'un premier traitement systémique. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte ne doit se faire que sur la base de l'évaluation du rapport bénéfices-risques par le médecin.
Traitement de la pyrexie: les traitements doivent être interrompus (Mekinist s'il est utilisé en monothérapie, ou tant Mekinist que le dabrafénib si l'on utilise l'association) lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie. Un traitement par un antipyrétique tel que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être initié. Il convient de rechercher chez les patients des signes et symptômes éventuels d'une infection (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Mekinist ou tant par Mekinist que par le dabrafénib, lorsqu'ils sont utilisés en association, peut être repris en cas d'absence de symptôme pendant au moins 24 heures: (1) à la même posologie ou (2) à une posologie réduite si la pyrexie est récidivante et/ou accompagnée d'autres symptômes sévères tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale. L'utilisation de corticoïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques ne sont pas suffisamment efficaces.
Lorsque des réactions de toxicité dépendantes du traitement se présentent sous traitement simultané avec Mekinist et le dabrafénib, les doses des deux médicaments doivent être réduites simultanément ou les deux traitements interrompus ou totalement arrêtés, les exceptions ci-dessous étant applicables.
Exceptions pour lesquelles seule une modification posologique du Mekinist est nécessaire:
·Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) réduite
·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
·Pneumonie et pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Traitement de la réduction de la FEVG/du dysfonctionnement ventriculaire gauche
La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un mois après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG > 10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie sont diagnostiqués, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 6 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement de la pneumonie et de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
Traitement associé
Les données sur la modification posologique du dabrafénib se trouvent dans l'information sur le médicament détaillée du dabrafénib.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain. Les données disponibles concernant les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère indiquent une influence limitée sur l'exposition au tramétinib (voir «Pharmacocinétique»). Mekinist doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de population du tramétinib (voir «Pharmacocinétique»).
L'absence de données concernant Mekinist chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de la posologie.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
L'utilisation de Mekinist chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale du dabrafénib dans les études de toxicité juvénile chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques portant sur Mekinist en association avec le dabrafénib. Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»).
Prise retardée
Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Le taux de réponse au traitement combiné chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF a été nettement plus faible que chez les patients n'ayant pas reçu un tel traitement préalable. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une progression de la maladie a été observée lors d'un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées avant d'initier le traitement par l'association.
Des informations supplémentaires concernant les mises en garde et précautions dans le contexte d'un traitement avec le dabrafénib se trouvent dans l'information professionnelle du dabrafénib.
Nouvelles tumeurs malignes
Lors de l'association de Mekinist et du dabrafénib, de nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir.
Hyperglycémie
Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et, si cela est approprié d'un point de vue clinique, lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Dans différentes études cliniques portant sur Mekinist, une PID ou une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 2% des patients. Chez les patients avec apparition ou progression de symptômes pulmonaires, dont une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats, Mekinist doit être arrêté jusqu'à l'évaluation clinique. Mekinist doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID ou de pneumopathie inflammatoire liée au traitement.
Carcinome épidermoïde cutané (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)
Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné a été de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie.
Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, ainsi que pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
Les cas de cuSCC doivent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Des instructions doivent être données aux patients d'informer immédiatement leur médecin si de nouvelles lésions se forment.
Hémorragies
Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients; 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans l'étude de phase III.
Deux des 93 participants (2%) ayant reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer) ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
Lorsque des patients développent les symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
Le risque d'événements hémorragiques peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
En cas d'hémorragies de grade 4, Mekinist doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
Nouveau mélanome primitif
Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées doit être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
Tumeur maligne secondaire/récidivante non cutanée
Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients atteints d'une tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques doivent être évalués. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées doit être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
Pyrexie
Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements sévères de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib a été interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist, mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Colite et perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale)
Des cas de colite et de perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire lorsqu'un patient présente des symptômes de colite ou de perforation gastrique ou intestinale.
Réduction de la FEVG/Dysfonction ventriculaire gauche
Sous Mekinist, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Mekinist chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement par Mekinist, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
ECG
Mekinist en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QTc. Par contre, sous Mekinist, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
L'association de Mekinist avec le dabrafénib n'a pas fait l'objet d'une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
Troubles de la vision
Sous Mekinist, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), ont été observées. Dans les études cliniques avec Mekinist, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Mekinist n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet doit être effectué en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. En cas de diagnostic de RPED ou de choriorétinopathie, procéder selon le schéma de modification posologique des tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
Éruption cutanée
Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20–30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de sévérité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
Réactions cutanées indésirables sévères
Des cas de réactions cutanées indésirables sévères (SCARS, severe adverse skin reactions) ont été rapportés sous traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib. Il s'agit notamment du syndrome de Stevens-Johnson et de la réaction médicamenteuse avec symptômes systémiques et éosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), qui peuvent engager le pronostic vital ou être d'issue fatale. Les patients doivent donc être informés des différents signes et symptômes avant le début du traitement. Pendant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes d'une réaction cutanée indésirable sévère surviennent, le traitement par Mekinist et le dabrafénib doit être arrêté.
Thrombose veineuse profonde (TVP)/embolie pulmonaire (EP)
Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib. Lorsque les patients développent les symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH a été observée lors du suivi post-marketing de Mekinist en association avec Tafinlar (dabrafénib). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénies, lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les deux mois suivant le début du traitement, mais peuvent également se manifester plus tard. En cas de suspicion de LHH, le traitement doit être interrompu. Après confirmation du diagnostic de LHH, le traitement doit être arrêté et un traitement adapté de la LHH instauré.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Chez les patients ayant été traités par Mekinist en association avec Tafinlar, des cas de SLT, y compris des cas ayant conduit au décès, ont été rapportés. Les facteurs de risque d'un SLT incluent les tumeurs à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale et une déshydratation. Les patients présentant des facteurs de risque d'un SLT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, une prophylaxie doit être envisagée (p.ex. un apport de liquide par voie intraveineuse et le traitement des taux élevés d'acide urique avant le début du traitement) et ils doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du tramétinib sur la fertilité humaine. Des études de fertilité sur des animaux n'ont certes pas été réalisées, des effets indésirables ont cependant pu être observés sur les organes reproducteurs femelles (voir «Données précliniques»). Il est possible que le tramétinib influence la fertilité humaine.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques en développement peuvent devoir suivre un traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib à long terme. Les deux médicaments agissent simultanément sur une chaine de transduction de signal qui joue un rôle important dans la régulation des développements cellulaire et tissulaire (voir «Mécanisme d'action»). Pour cette raison, les données concernant la population pédiatrique disponibles présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement à 24 et 26 mois (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir «Effets indésirables»).
Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité.
La contribution de Mekinist et du dabrafénib à l'efficacité de l'association chez les patients pédiatriques atteints de LGG n'est pas claire, parce qu'aucune comparaison directe entre l'association et les monothérapies n'existe pour une population de patients de taille suffisante.
Patients exclus des études cliniques
Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Mekinist étaient: BRAF de type sauvage ou mutation non V600; antécédents ou signes de risque cardiovasculaire; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle; antécédents ou signe d'un risque de rétinopathie. Les critères d'exclusion spécifiques d'étude sont donnés dans la rubrique «Efficacité clinique».
Excipients
Sulfobutylbétadex sodique
Ce médicament contient 100 mg de cyclodextrine par ml. N'utilisez pas ce médicament chez les enfants de moins de 2 ans sauf si votre médecin vous l'a recommandé.
Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218)
Peut engendrer des réactions allergiques, parfois retardées.
Potassium
Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 2 mg de tramétinib (dose maximale), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
Sodium
Comprimés pelliculés
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Poudre pour solution buvable
Ce médicament contient 79,2 mg de sodium (constituant principal du sel de cuisine/sel de table) par 2 mg de tramétinib (dose maximale). Cela équivaut à 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Interactions

Veuillez-vous reporter à l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations sur les interactions en relation avec le dabrafénib.
Interactions pharmacocinétiques
Le tramétinib étant essentiellement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (p.ex. carboxylestérases), il est peu vraisemblable que sa pharmacocinétique soit influencée par des interactions métaboliques avec d'autres principes actifs. L'exposition à des doses répétées de tramétinib n'a pas été influencée par l'administration simultanée d'un inducteur de CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions pharmacodynamiques
Selon les données in vitro et in vivo, il est peu vraisemblable que le tramétinib influence la pharmacocinétique d'autres médicaments par interaction avec les enzymes ou transporteurs du CYP (voir «Pharmacocinétique»).
L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique de dabrafénib, un substrat du CYP2C8/CYP3A4.
Autres interactions
Association avec le dabrafénib
L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib de respectivement 23 et 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
Effet de MEKINIST sur d'autres médicaments
Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur du CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, de l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et transporteurs.
Effet d'autres médicaments sur MEKINIST
Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses impliquant des estérases ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec le dabrafénib, un inducteur du CYP3A4, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Mekinist peut nuire au fœtus lorsque le médicament est administré à une femme enceinte. Il n'existe aucune donnée sur Mekinist chez la femme enceinte. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
Aussi bien les hommes que les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces:
Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent la fin du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées (voir «Interactions»).
Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et le dabrafénib, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée sur l'effet de Mekinist sur l'enfant allaité ou l'effet de Mekinist sur la production de lait. On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Mekinist ne doit pas être administré à la mère allaitante. En considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l'allaitement, soit au traitement par Mekinist.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain n'est disponible pour Mekinist. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).
Il convient de signaler un risque éventuel de détérioration potentiellement irréversible de la spermatogenèse aux patients masculins.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Étant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.

Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF V600E (étude BRF117019).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Mekinist en association avec le dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Tableau 7: Effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)

a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
b Inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Inclut papillomes, papillomes cutanés
d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
e Inclut hypersensibilité aux médicaments
f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
g Inclut douleurs abdominales, dans l'abdomen supérieur et inférieur
h Inclut érythème, érythème généralisé
i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
k Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
l Bloc atrioventriculaire inclut bloc atrioventriculaire, bloc atrioventriculaire du premier degré, bloc atrioventriculaire du second degré et bloc atrioventriculaire complet.
m Bloc de branche inclut bloc de branche droit et bloc de branche gauche.
Populations particulières
Population pédiatrique
Mekinist en association avec le dabrafénib
La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée auprès de 171 patients pédiatriques au cours de deux études (étude DRB436B2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48), dont 159 avec gliome positif à la mutation BRAF V600E.
Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était similaire à celui observé pour l'adulte. Les effets indésirables médicamenteux rapportés le plus fréquemment (≥20%) étaient les suivants: fièvre (pyrexie) (65%), éruption cutanée (47%), céphalées (39%), vomissements (38%), sécheresse cutanée (34%), fatigue (33%), diarrhée (30%), saignements (29%), neutropénie (25%), nausées (25%), dermatite acnéiforme (25%), douleurs abdominales (23%), toux (21%) et augmentation des transaminases (21,6%).
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 16% (très fréquent). Chez 61 patients sur 171 (36%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
Dans l'étude DRB436G2201, une infection COVID-19 a été signalée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, dans un cas avec un degré de sévérité ≥3.
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et sous la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous l'association Mekinist avec dabrafénib.
D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques par comparaison aux patients adultes étaient la neutropénie, la dermatite acnéiforme, la paronychie, l'anémie, la leucopénie, le papillome cutané (très fréquent), la dermatite exfoliative généralisée, l'hypersensibilité et la pancréatite (fréquent). En outre, dans la cohorte LGG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations des lymphocytes, des augmentations du magnésium et d'hypotension systolique ont été plus élevées avec la thérapie ciblée que sous chimiothérapie.
Tableau 8: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, plus d'événements graves ont été signalés sous traitement combiné par Mekinist et dabrafénib que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. De la fièvre a été observée plus fréquemment chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
Allongement de l'intervalle QT
Pour des informations sur l'allongement de l'intervalle QT, voir «Propriétés/Effets».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage du tramétinib à plus de 4 mg par jour n'ont pas été signalés dans les études cliniques. Dans le cadre des études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg par voie orale une fois par jour et des doses «choc» de 10 mg par voie orale une fois par jour sur deux jours successifs ont été examinées.
Traitement
Les mesures de traitement d'un surdosage dépendent des exigences cliniques et respectivement, des recommandations du centre d'information toxicologique, si disponibles. Dans le cas d'un surdosage du tramétinib, aucun traitement spécifique n'est disponible. Dans le cas d'un surdosage, le patient devra recevoir le traitement de soutien approprié pour ce cas précis et être surveillé en conséquence. Une hémodialyse ne devrait avoir aucun effet d'augmentation de l'élimination en raison de l'importante liaison aux protéines plasmatiques du tramétinib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE01
Mécanisme d'action
Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et, dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Dans le cas du cancer du côlon à mutation BRAF, l'induction de la réactivation transmise par l'EGFR de la voie de signalisation du MAPK a été identifiée comme mécanisme de résistance intrinsèque contre les inhibiteurs de BRAF.
Pharmacodynamique
Le tramétinib a supprimé les concentrations d'ERK phosphorylée dans les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.
Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
Électrophysiologie cardiaque
Étude MEK111054
L'action potentielle d'allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l'étude).
Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0,0577 msec/ng/ml (IC à 95% -0,124, 0,239).
La combinaison de tramétinib et de dabrafénib n'a pas fait l'objet d'études ciblées concernant l'influence sur l'intervalle QTc.
Mekinist ne prolonge pas l'intervalle QT de manière cliniquement significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
Efficacité clinique
Mélanome non résécable ou métastatique
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients dont la maladie avait progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
MEK115306 (COMBId)
MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras dabrafénib en monothérapie (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
Au moment de l'analyse principale de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
Au moment de l'analyse principale de la SG, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). La SG médiane se situait à 25,1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18,7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (respectivement 67,6 et 42,1%).
Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous dabrafénib en monothérapie [25,8 mois (IC à 95%: 19,2, 38,2) versus 18,7 mois (IC à 95%: 15,2, 23,1)], avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63, 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1, 38,3) sous traitement combiné versus 27% (IC à 95%: 20,7, 33,0) sous dabrafénib en monothérapie. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1, 12,8) versus 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59, 0,91).
MEK116513 (COMBI-v)
L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Au total, 704 participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour le traitement combiné par tramétinib et dabrafénib, et de 7,3 mois sous vémurafénib en monothérapie (HR =0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR s'élevait à 64% versus 51% (p = 0,0005) et la DoR se situait à 13,8 versus 7,5 mois pour le traitement combiné par rapport au vémurafénib en monothérapie.
Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné était plus longue de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous vémurafénib en monothérapie [26,0 mois (IC à 95%: 22,1, 33,8) versus 17,8 mois (IC à 95%: 15,6, 20,7)], avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58, 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5, 40,9) sous traitement combiné versus 23% (IC à 95%: 18,1, 27,4) sous vémurafénib en monothérapie.
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été inclus dans 4 cohortes:
Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Au total, 104 des 125 patients présentaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude

Traitement adjuvant du mélanome
Étude BRF115532/DRB436F2301 (COMBI-AD)
L'efficacité et l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées après résection complète dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation BRAF V600.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique antérieur du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
Tableau 10: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive

Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006) au moment de l'analyse principale. Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
Sur la base des données actualisées issues de la période de suivi de 29 mois supplémentaires, par comparaison à l'analyse principale (suivi minimum de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive est maintenu avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 51%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné, contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
NSCLC avancé
Étude BRF113928
L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, précédemment traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate, ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
Au moment de l'analyse principale du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist serait de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 11.
Tableau 11: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant

Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib serait de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
Gliome de bas grade (LGG)
Étude DRB436G2201
L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans l'étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grade 1 et 2 selon l'OMS 2016), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux dans le bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
Les patients ayant un score de performance Karnofsky/Lansky < 50%, les patients n'ayant pas de fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque suffisantes ainsi que les patients avec maladies non contrôlées ou significatives, notamment des maladies cardiaques, le diabète, l'hypertension, des affections hépatiques ou des infections ont été exclus (voir «Mises en garde et précautions»).
Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'était pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
Les doses de Tafinlar et de Mekinist dépendaient de l'âge et du poids, Tafinlar étant administré par voie orale à une dose de 2,625 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges <12 ans et 2,25 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges 12 ans et plus; Mekinist étant administré par voie orale à une dose de 0,032 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âges 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar se situait à 150 mg deux fois par jour et celle de Mekinist, à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et du poids corporel, à une dose de respectivement 175 mg/m² et 1,5 mg/m² en traitement d'induction de 10 semaines, suivi de huit cycles de 6 semaines en traitement d'entretien.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (overall response rate [ORR], somme des patients avec rémission complète confirmée/RC et rémission partielle/RP) par évaluation indépendante sur la base des critères RANO (2017). L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes ont eu terminé au moins 32 semaines de thérapie.
Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse principale, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un rapport des cotes (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de concordance s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
Comme paramètres fonctionnels, les modifications de la fréquence des crise convulsives («seizure activity») et de la vue («acuité visuelle») avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
Tableau 12: Réponses et survie sans progression sur la base du contrôle indépendant dans l'étude G2201 (cohorte LGG, analyse principale)

Au moment de l'analyse finale (durée médiane du suivi 39,0 mois) l'ORR était de 54,8% dans le bras D+T et de 16,2% dans le bras C+V, avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 6,26. La SSP médiane était de 24,9 mois dans le bras D+T et de 7,2 mois dans le bras C+V.
Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
La sécurité et l'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans le traitement de tumeurs solides non résécables ou métastatiques, positives pour la mutation BRAF V600E ont été étudiées dans les études BRF117019 et NCI-MATCH chez des patients adultes.
Les patients des deux études ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Les valeurs cibles les plus importantes concernant l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) (rémission complète (RC) ou partielle (RP)) selon les critères RECIST v1.1, les critères RANO 2010 [HGG] et les critères RANO 2017 modifiés [LGG], et la durée de la réponse (Duration of Response, DoR). Les réponses mineures ont été exclues de l'ORR.
Les études BRF117019 et NCI-MATCH
L'étude BRF117019 consiste en une étude à cohortes multiples, multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée auprès de patients adultes atteints de tumeurs rares sélectionnées portant la mutation BRAF V600E. L'étude comprenait 7 cohortes de tumeur solide: gliome de haut grade (HGG) (n = 45), cholangiocarcinome (BTC) (n = 43), carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) (n = 36), gliome de bas grade (LGG) (n = 13), adénocarcinome de l'intestin grêle (ASI) (n = 3) et tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (n = 1), ainsi que tumeur des cellules germinales non séminomateuse (aucun patient recruté). Il devait s'agir d'une tumeur avancée après un traitement antérieur, confirmée de manière histologique (métastatique ou locale, non résécable) sans alternative thérapeutique. Les patients ont été inclus sur base de l'évaluation locale du statut de la mutation BRAF V600E; pour 126 des 141 patients, la mutation BRAF a été confirmée dans un laboratoire central. 34 des 141 patients (24%) ont été recrutés dans un seul centre d'étude (limité aux types tumoraux HGG, BTC et ATC), ce qui a pu influencer la généralisation des résultats de l'étude.
Les critères d'exclusion les plus importants, spécifiques à l'étude, comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; la présence de métastases cérébrales (hors des cohortes de gliome); une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire; des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne et des troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs.
Le bras H (EAY131-H) de l'étude NCI-MATCH consistait en une étude en ouvert, à un bras, dans laquelle des patients adultes avec tumeur maligne positive pour la mutation BRAF V600E ont été recrutés. Les patients avec mélanome, carcinome thyroïdien ou carcinome colorectal (CCR) ont été exclus, d'autres critères d'exclusion spécifiques à l'étude comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; des métastases cérébrales actives; et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution.
L'examen du statut de la mutation BRAF V600E pour l'inclusion à l'étude a été réalisé dans un laboratoire central ou dans un laboratoire local. Le tableau 13 décrit la population primaire d'efficacité de l'étude, dont des tumeurs gastro-intestinales (n = 14), des tumeurs bronchiques à l'exception du NSCLC (n = 1), les tumeurs péritonéales ou gynécologiques (n = 6), les tumeurs du SNC (n = 4) et l'améloblastome mandibulaire (n = 1). Les 167 patients inclus dans les études BRF117019 et NCI-MATCH, ayant les tumeurs indiquées au tableau 13, présentaient les caractéristiques initiales suivantes: âge médian 56 ans, dont 32% 65 ans ou plus, 56% de femmes, 77% de Caucasiens, 17% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 4% d'autres et 31% ayant un ECOG de 0, 63% ayant un ECOG de 1 et 6% ayant un ECOG der 2. 85% des 167 patients avaient déjà reçu un traitement systémique. La durée d'exposition moyenne au traitement combiné se situait à 8,0 mois pour les deux études.
Tableau 13: Résultats d'efficacité sur base d'une évaluation indépendante dans l'étude BRF117019 et dans le bras H de l'étude NCI-MATCH

Des différences au niveau de l'évaluation de l'efficacité ont été observées entre l'examen indépendant et les centres d'étude, lesquelles comportaient également la détermination des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Dans l'étude BRF117019, le taux de concordance pour l'ORR se situait entre 46% et 67% au sein des cohortes de tumeur; dans le bras H de NCI-MATCH, à 61%.
L'étude CTMT212X2101 (X2101)
L'étude X2101 consistait en une étude en ouvert, multicentrique menée auprès de patients pédiatriques avec tumeurs solides réfractaires ou récidivantes. L'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée pour 48 patients pédiatriques, dont 34 patients avec LGG et 2 patients avec HGG. L'âge moyen des patients LGG était de 10 ans (plage: 1 à 17).
Dans l'étude clinique, les posologies de Mekinist et du dabrafénib dépendaient de l'âge et du poids, le dabrafénib étant administré à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge < 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge à partir de 12 ans; Mekinist a été administré par voie orale à une posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à une posologie de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants à partir de 6 ans. Les doses de dabrafénib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de Mekinist à 2 mg une fois par jour.
L'ORR selon une évaluation indépendante se situait à 25% (IC à 95%: 12%, 42%), où il s'agissait d'une rémission partielle dans tous les cas. Une estimation de la DoR n'a pas été possible pour 2 événements de DoR chez 9 répondeurs.

Pharmacocinétique

Absorption
Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng * h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib avant administration ont été de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng * h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les comprimés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
Distribution
Le tramétinib se lie à 97,4% aux protéines plasmatiques humaines. Après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg, le tramétinib présente un volume de distribution de 1060 litres.
Métabolisme
Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est médiée par des carboxylestérases (à savoir, carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être médiée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
Élimination
En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0. La demi-vie terminale se situe en moyenne à 127 heures (5,3 jours) après une dose unique. L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3,21 l/h.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose récupérée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (≥81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0,1% de la dose éliminée a été retrouvé sous forme de la substance mère dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population et les données d'une étude de pharmacologie clinique sur des patients présentant une fonction hépatique normale ou une augmentation légère, modérée ou sévère de la bilirubine et/ou de l'ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) montrent que la fonction hépatique influence de manière non significative la clairance orale du tramétinib.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée inclus dans des études cliniques. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du tramétinib.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tramétinib en cas de gliomes et d'autres tumeurs solides a été étudiée chez 244 patients pédiatriques (1 à < 18 ans) après administration unique ou répétée, ajustée selon le poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du tramétinib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des patients adultes. Il a été établi que le poids influence la clairance orale du tramétinib. Les expositions pharmacocinétiques du tramétinib à la dose ajustée au poids corporel recommandée, chez les patients pédiatriques, se situaient dans la plage des expositions observées chez l'adulte.

Données précliniques

Tramétinib en association avec le dabrafénib
Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avaient été administrés le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Le tramétinib s'est révélé non génotoxique sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifère in vitro, ainsi que dans des tests sur micronoyaux de rongeurs in vivo. Aucune étude de carcinogénicité du tramétinib n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Fertilité
Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tramétinib. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle femelle (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets ont été réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins n'a cependant été observé dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines.
Gestation
Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rates ont été observées, à des doses ≥0,031 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides ont été observées, à des doses ≥0,039 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence accrue de défauts d'ossification).
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Dans des études avec administration répétée, des effets ont été observés essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie après exposition au tramétinib. La plupart des observations ont été réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans des études avec administration répétée sur des rats, une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases ont été observées après 8 semaines à une dose ≥0,062 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'homme).
Chez des souris, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque ont été observés après 3 semaines à une dose ≥0,25 mg/kg/jour de tramétinib (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à 3 semaines. Chez des rats, une calcification et une nécrose du myocarde, accompagnées d'une élévation de la concentration en phosphate sérique, ont été observées à des doses ≥1 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme). Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé à une dose de 0,35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme).
Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi qu'à des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os ont été observés; l'hypertrophie du cartilage de croissance ayant cependant été estimée non cliniquement pertinente pour l'homme adulte.
Chez des rats et des chiens, auxquels des doses cliniques ou sous-cliniques de tramétinib ont été administrées, des nécroses de la moelle osseuse, une atrophie thymique lymphatique et du tissu lymphatique associé à l'intestin (GALT [Gut Associated Lymphoid Tissue]) ainsi que des nécroses lymphatiques dans les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, lesquelles présentent un potentiel d'altération de la fonction immunitaire.
Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé lors d'une exposition approximativement doublée par rapport à l'exposition clinique chez l'adulte, sur base de l'ASC.
Le tramétinib a été phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2,92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après première ouverture du flacon (comprimés pelliculés) ou après reconstitution de la poudre pour solution buvable:
Comprimés pelliculés
Après ouverture, le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
Poudre pour solution buvable:
La solution reconstituée peut être conservée pendant 35 jours. Le flacon contenant la solution reconstituée doit être conservé dans le carton à moins de 25 °C et ne doit pas être congelé.
La solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés pelliculés
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient fermé.
Conserver fermé dans le récipient d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
Ne pas jeter ni ingérer l'agent desséchant.
Poudre pour solution buvable:
Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à reconstitution.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger la poudre de la lumière et de l'humidité.
Conserver le flacon fermé.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65883, 69134 (Swissmedic)

Présentation

Mekinist 0,5 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
Mekinist 2 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
Mekinist 4,7 mg: 1 flacon contenant de la poudre pour solution buvable, 1 seringue doseuse pour administration orale et 1 adaptateur de flacon (A)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2025
Autres indications - Instructions d'utilisation et de manipulation