Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mekinist doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des médicaments oncologiques.
Mekinist est disponible sous deux formes galéniques: en comprimés et en poudre pour solution buvable.
Avant la prise de Mekinist en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée conformément à l'indication autorisée à l'aide d'un test validé. Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une tumeur à gène BRAF de type sauvage (voir «Efficacité clinique»).
Posologie usuelle
Comprimés pelliculés
Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir «Efficacité clinique»). Pour les patients pédiatriques, la dose recommandée de Mekinist dépend du poids corporel (Tableau 1 pour les comprimés et Tableau 2 pour la poudre).
Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist comprimés pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)

Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist poudre pour solution buvable

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir «Tableaux 3, 4 et 5»).
Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist comprimés pelliculés en association avec le dabrafénib chez les patients adultes

Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont à consulter dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Mekinist 1 mg en comprimés pelliculés par voie orale une fois par jour doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré.
Poudre pour solution buvable
Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 4).
Tableau 4: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable

Mekinist solution buvable doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré après la deuxième réduction de dose.
Les réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés pelliculés chez les patients pédiatriques sont données au tableau 5.
Tableau 5: Réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés chez les patients pédiatriques

Mekinist doit être définitivement arrêté si la plus faible dose recommandée n'est pas tolérée.
Tableau 6: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires

a Degré de sévérité des événements cliniques indésirables selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), Version 4.0.
b Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
c Pour les effets secondaires suivants, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est recommandé lorsqu'il est administré en association avec le dabrafénib: affections malignes non cutanées et uvéite. Un ajustement de la dose de Mekinist n'est pas nécessaire en cas de nouvelle tumeur maligne primaire de la peau.
Suivez l'information professionnelle du dabrafénib pour les adaptations de dose en cas d'effets secondaires liés au dabrafénib.
Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Mekinist ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
Schéma d'administration
Mekinist et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Lorsque Mekinist et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de Mekinist doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée de Mekinist n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
Poudre pour solution buvable
Mekinist poudre pour solution buvable consiste en un flacon contenant une poudre, que le patient peut utiliser après préparation ou en tant que solution prête à l'emploi. Une fois la solution préparée, elle doit être utilisée dans les 35 jours. Toute solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
Lors de l'utilisation de Mekinist sous forme de solution buvable, le médecin doit parcourir l'information destinée aux patients et les indications de préparation et de prise de Mekinist et en parler avec le patient ou le/les soignant(s). Le médecin doit s'assurer que le patient ou le/les soignant(s) ont compris comment mélanger Mekinist poudre pour solution buvable avec de l'eau et administrer la dose quotidienne correcte.
Un mode d'emploi complet et illustré pour la préparation de la solution buvable est fourni à la rubrique «Instructions d'utilisation et de manipulation».
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets secondaires inacceptables.
Dans le traitement adjuvant d'un mélanome, la durée du traitement est limitée à 1 an au maximum.
Chez les patients pédiatriques atteints de LGG, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques avec LGG, des différences notables ont été observées dans l'évaluation de l'efficacité entre les examens indépendants et les centres d'examen, notamment pour la détermination de la progression de la maladie (voir également «Efficacité clinique»). De plus, on ne dispose que de données limitées sur l'utilisation à long terme et la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique (voir «Mises en garde et précautions»). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes se situait à 24 mois environ (voir «Efficacité clinique»). D'autre part, on ne dispose que de données limitées concernant des patients avec LGG, âgés de plus de 18 ans, qui ont besoin d'un premier traitement systémique. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte ne doit se faire que sur la base de l'évaluation du rapport bénéfices-risques par le médecin.
Traitement de la pyrexie: les traitements doivent être interrompus (Mekinist s'il est utilisé en monothérapie, ou tant Mekinist que le dabrafénib si l'on utilise l'association) lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie. Un traitement par un antipyrétique tel que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être initié. Il convient de surveiller les patients quant aux signes et symptômes d'une infection (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Mekinist ou tant par Mekinist que par le dabrafénib, lorsqu'ils sont utilisés en association, peut être repris en cas d'absence de symptôme pendant au moins 24 heures: (1) à la même posologie ou (2) à une posologie réduite si la pyrexie était récidivante et/ou accompagnée d'autres symptômes sévères tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale. L'utilisation de corticoïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques ne sont pas suffisamment efficaces.
Lorsque des réactions de toxicité dépendantes du traitement se présentent sous traitement simultané avec Mekinist et le dabrafénib, les doses des deux médicaments doivent être réduites simultanément ou les deux traitements interrompus ou totalement arrêtés, les exceptions ci-dessous étant applicables.
Exceptions pour lesquelles seule une modification posologique du Mekinist est nécessaire:
·Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) réduite
·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
·Pneumonie et pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Traitement de la réduction de la FEVG/du dysfonctionnement ventriculaire gauche
La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un mois après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG > 10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 6 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement de la pneumonie et de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
Traitement associé
Les données sur la modification posologique du dabrafénib se trouvent dans l'information sur le médicament détaillée du dabrafénib.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance orale du tramétinib, et ainsi également l'exposition, n'étaient pas significativement différentes entre les patients avec une insuffisance hépatique légère et les patients avec un foie sain. Les données disponibles concernant les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère indiquent une influence limitée sur l'exposition au tramétinib (voir «Pharmacocinétique»). Mekinist doit être utilisé avec prudence chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de population du tramétinib (voir «Pharmacocinétique»).
L'absence de données concernant Mekinist chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de la posologie.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Population pédiatrique
L'utilisation de Mekinist chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale du dabrafénib dans les études de toxicité juvénile chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques portant sur Mekinist en association avec le dabrafénib. Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»).
Prise retardée
Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.