Propriétés/Effets

Code ATC
C09BX02: Association de bisoprolol et périndopril.
Mécanisme d'action
Bisoprolol
Le bisoprolol est un bêtabloquant hautement sélectif des récepteurs bêta-1-adrénergiques, dépourvu d'activité stimulante intrinsèque et d'effet de stabilisation de membrane pertinent. Il ne présente qu'une faible affinité pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux, ainsi que pour les récepteurs bêta-2 impliqués dans la régulation métabolique. En règle générale, bisoprolol ne devrait donc pas influer sur la résistance des voies aériennes et sur les effets métaboliques à médiation bêta-2. Sa sélectivité bêta-1 s'étend au-delà de l'intervalle des doses thérapeutiques.
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.
Pharmacodynamique
Bisoprolol
Le bisoprolol n'exerce aucun effet inotrope négatif significatif.
Le bisoprolol atteint son maximum d'effet 3-4 heures après l'administration. En raison de sa demi-vie de 10-12 heures, le bisoprolol agit pendant 24 heures.
Le bisoprolol atteint généralement son effet hypotensif maximum en 2 semaines.
En administration aiguë aux patients atteints de coronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l'activité rénine plasmatique est proposée comme mécanisme d'action sous-tendant l'effet antihypertenseur des bêtabloquants.
Le bisoprolol atténue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques. Il en résulte une diminution de la fréquence et de la contractilité cardiaques, responsables d'une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde, ce qui est l'effet désiré en cas d'angor associé à une coronaropathie sous-jacente.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque
Périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.
Efficacité clinique
Bisoprolol
Au total, 2647 patients ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n = 2202) appartenaient à la classe NYHA III et 17 % (n = 445) à la classe NYHA IV. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 % à l'échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (réduction relative 34 %). Une diminution des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, réduction relative 44 %) et une diminution du nombre d'épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, réduction relative 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel suivant la classification NYHA a été mise en évidence. Pendant l'instauration et l'ajustement du bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension artérielle (0,23 %) et décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n'ont pas été plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %). Le nombre des accidents vasculaires cérébraux fatals et invalidants pendant toute la durée de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
L'étude CIBIS III a évalué 1010 patients âgés de ≥65 ans et atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC; classe NYHA II ou III) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 %, qui n'avaient jamais reçu auparavant d'IEC, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités avec une association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par bisoprolol ou énalapril.
On a noté une tendance à une plus grande fréquence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique lorsque le bisoprolol était utilisé pendant le traitement initial de 6 mois. La non-infériorité du bisoprolol en premier par rapport à l'énalapril en premier n'a pas été démontrée par l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'instauration du traitement de l'ICC aient donné une fréquence comparable du critère de jugement principal combiné (décès plus hospitalisations) à la fin de l'étude (32,4 % dans le groupe bisoprolol en premier versus 33,1 % dans le groupe énalapril en premier; population per-protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut également être utilisé chez les patients âgés atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L'association d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risque d'hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Insuffisance cardiaque
Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré:
·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque.
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère à modérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.
Patients atteints d'une maladie coronaire stable
L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent au périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril à la dose de 8 mg (équivalent au périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] – p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Dans un sous-groupe de patients de l'étude EUROPA traités avec des bêtabloquants, définis dans une analyse post-hoc, l'addition de périndopril aux bêtabloquants (n = 3789) a entraîné, par rapport aux bêtabloquants sans périndopril (n = 3745), une diminution absolue significative de 2,2 % (réduction du risque relatif de 24 %, IC à 95 % [9,5; 36,4]) du critère composite constitué de la mortalité cardio-vasculaire, de l'infarctus du myocarde non fatal et/ou de l'arrêt cardiaque avec succès de la réanimation.
Données des essais cliniques sur le blocage double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Deux grandes études randomisées et contrôlées (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont évalué l'utilisation de l'association d'un IEC et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
ONTARGET était une étude réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardio-vasculaire ou cérébro-vasculaire ou de diabète sucré de type 2 avec signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude réalisée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.
Ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur les paramètres rénaux et/ou cardio-vasculaires et sur la mortalité, tandis qu'on observait une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension artérielle par rapport à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques comparables, ces résultats sont également extrapolables aux autres IEC et aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour vérifier l'intérêt de l'addition d'aliskirène à un traitement standard constitué d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie chronique, d'une maladie cardio-vasculaire ou des deux. L'étude s'est achevée prématurément en raison d'un risque accru d'effets indésirables. Les décès cardio-vasculaires et les accidents vasculaires cérébraux ont été numériquement plus fréquents dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo et des effets indésirables (graves ou non) significatifs (hyperkaliémie, hypotension artérielle et dysfonction rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo.