Pharmacocinétique

La vitesse et l’importance de l’absorption du bisoprolol et du périndopril de Cosyrel ne sont pas significativement différentes, respectivement, de la vitesse et de l’importance de l’absorption du bisoprolol et du périndopril pris séparément en monothérapie.
Bisoprolol
Absorption
Le bisoprolol est presque totalement (> 90 %) absorbé par le tractus gastro-intestinal et, du fait de son faible métabolisme de premier passage hépatique (10 % environ), sa biodisponibilité est de 90 % environ après administration orale et indépendante de la prise de nourriture. Dans une zone posologique comprise entre 5 et 20 mg, la cinétique est linéaire.
Distribution
La liaison du bisoprolol avec les protéines du plasma est de 30 % environ.
Le bisoprolol étant moyennement lipophile, avec un coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3,2 ±0.2 L/kg de poids corporel après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique du bisoprolol dans le plasma sont improbables.
Le bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) en comparaison avec la concentration plasmatique.
Chez l'animal, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations fœtales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
Le taux d'élimination du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.
Métabolisme
N.A.
Élimination
Le bisoprolol est éliminé par deux voies. 50 % sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés par les reins sous forme inchangée. La clairance totale est de 15 L/h environ. La demi-vie plasmatique est de 10-12 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.
Troubles de la fonction hépatique et rénale
En cas d'insuffisance rénale et de cirrhose du foie de tous les stades, la demi-vie d'élimination de bisoprolol a augmenté d'un facteur 2 au maximum. Un ajustement de la dose de bisoprolol est donc uniquement recommandé au stade terminal d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <20 ml/min) ou hépatique. Chez ces patients, la dose ne devrait pas dépasser 10 mg/d.
Troubles de la fonction cardiaque
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe NYHA III), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés et la demi-vie est allongée par rapport à des volontaires sains. Le pic de concentration plasmatique à l'état d'équilibre est de 64 ± 21 ng/mL à la posologie de 10 mg par jour et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante.
Métabolisme
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Élimination
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Linéarité/non-linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie / Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).