Effets indésirables

Au total, 10'117 patients ont été traités par Taltz au cours des études cliniques en aveugle et en ouvert dans le psoriasis en plaques, l'arthrite psoriasique, la spondylarthrite axiale et dans d'autres indications. Au total, 9421 patients atteints de psoriasis en plaques (7088 patients), d'arthrite psoriasique (1401 patients) et de spondylarthrite axiale (932 patients) ont été traités par Taltz ce qui représente une exposition cumulée de 22'371.0 patients-années adultes et 342.8 patients-années pédiatriques (196 patients pédiatriques). Parmi ces 9421 patients, 6805 patients avaient reçu Taltz pendant au moins un an.
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des infections des voies respiratoires supérieures (y compris la nasopharyngite et la pharyngite) (38.7%)* et des réactions au site d'injection (19.2%)**.. La plupart des réactions étaient d'intensité légère à modérée.
* fréquence dans le psoriasis en plaques; la fréquence intégrée pour toutes les indications est de 36.6 %
** fréquence dans la spondylarthrite axiale; la fréquence intégrée pour toutes les indications est de 16.3 %
Liste des effets indésirables observés dans les études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées (phase III, données intégrées des indications psoriasis en plaques, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale)
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures.
Fréquent: infection fongique à dermatophytes (teigne), herpès simplex (mucocutané), candidose buccale, rhinite, grippe, conjonctivite.
Occasionnel: candidose oesophagienne.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: neutropénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: anaphylaxie (angioedème, oedème du larynx, urticaire).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: douleurs oropharyngées.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, diarrhée.
Occasionnel: maladie de Crohn, colite ulcéreuse (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hépatobiliaires
Fréquent: enzymes hépatiques élevées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: réactions au site d'injection..
Description de certains effets indésirables chez les adultes
Réactions au site d'injection
Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient érythème et douleurs. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.
Les fréquences décrites ci-dessus se réfèrent à la formulation originale de Taltz. Dans une étude croisée randomisée en simple aveugle chez 45 sujets sains comparant la formulation originale à la formulation révisée sans citrate, une douleur statistiquement significativement plus faible a été signalée pendant et immédiatement après l'injection.
Infections
La majorité des infections étaient des effets indésirables non graves et d'intensité légère à modérée, tels que rhinopharyngite et infections des voies respiratoires supérieures qui n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis en plaques chez l'adulte (au total 2328 patients ont été traités avec Taltz et 791 patients avec placebo jusqu'à 12 semaines), des infections ont été rapportées chez 27.2 % des patients traités par Taltz pendant une durée maximale de 12 semaines, contre 22.9 % des patients traités par placebo.
Des infections graves sont survenues chez 13 (0.6%) des patients recevant Taltz et 3 (0.4%) des patients recevant le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). Les événements indésirables graves (SAE) liés aux infections, rapportés chez plus de 1 patient de l'ensemble du groupe ixekizumab, étaient cellulite (n = 3), appendicite (n = 2) et érysipèle (n = 2). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables liés aux infections, était similaire dans l'ensemble du groupe ixekizumab (8 patients [0.3%]) et dans le groupe placebo (2 patients [0.3%]).
Conformément au mécanisme d'action, on a observé dans le groupe ixekizumab dans la phase contrôlée par placebo des études cliniques de phase III chez les adultes atteints de psoriasis en plaques une augmentation de candidose buccaleet, à une exception près, tous les cas étaient de gravité légère ou modérée. Aucun SAE ni arrêt de traitement n'a été rapporté en raison de candidose.
Sur la durée totale du traitement, qui comprenait les phases contrôlées et non contrôlées des études chez les adultes atteints de psoriasis en plaques (total de 6892 patients adultes correspondant à 18'025.7 patients-année d'exposition), des infections ont été signalées chez 62.5 % des patients recevant Taltz (23.9 pour 100 patients-année). Les infections graves ont été rapportées chez 3.4% des patients traités par Taltz (1.3 pour 100 patients-année).
Les taux d'infection observés dans les études cliniques contrôlés par placebo sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale étaient similaires aux taux d'infection observés dans les études sur le psoriasis en plaques, à l'exception de la fréquence des effets indésirables grippe et conjonctivite, qui étaient fréquents chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.
La fréquence d'infections et d'infections graves au cours des périodes contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale était similaire à celle observée dans les études sur le psoriasis chez l'adulte.
Dans le traitement à long terme de la spondylarthrite axiale par ixekizumab, les événements indésirables graves (SAE) liés à l'infection rapportés par plus d'un patient ont été l'appendicite (n = 3) et la colite à Clostridium difficile (n = 2). Les événements indésirables herpès simplex et herpès zoster ont également été rapportés.
Neutropénie et thrombocytopénie
Dans les études contrôlées contre placebo sur le psoriasis en plaques, 9 % des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie. De tels niveaux de neutropénie peuvent persister, fluctuer ou être transitoires.
0.1 % des patients ayant reçu Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1000 cellules/mm3. En général, la neutropénie n'a pas nécessité l'arrêt de Taltz.
3 % des patients avec psoriasis en plaques exposés à Taltz ayant une valeur initiale normale de plaquettes ont montré une diminution à des valeurs comprises entre 75'000 et 150'000 cellules/mm3. La thrombocytopénie peut persister, fluctuer ou être transitoire.
La fréquence des neutropénies et des thrombocytopénies dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées sur l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale est similaire à celle observée dans les études sur le psoriasis en plaques.
Immunogénicité
Environ 9 à 17 % des patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-ixekizumab, dans la majorité des cas, les titres étaient faibles et n'ont pas été associés à une diminution de la réponse clinique jusqu'à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1 % des patients traités par Taltz ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament et à une baisse de la réponse clinique.
Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 52 semaines, 11 % ont développé des anticorps anti-médicament, dans la majorité des cas les titres étaient faibles et 8 % ont présenté des anticorps neutralisants. L'incidence d'anticorps contre le médicament et d'anticorps neutralisants était de 15.4 % et 10.3 %, respectivement, dans le groupe sans administration simultanée de cDMARDs contre 9.0 % et 6.0 % dans le groupe recevant l'ixékizumab en association avec les cDMARDs. Aucune corrélation claire n'a été observée entre la présence d'anticorps neutralisants et un effet sur la concentration ou l'efficacité du médicament.
Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante radiographique traités par Taltz à la posologie recommandée, 10 patients (5.2 %) à la semaine 16 et 23 patients (11.9 %) à la semaine 52 ont développé des anticorps anti-médicament dont la majorité avait un faible titre; 3 patients (1.5 %) avaient des anticorps neutralisants à la semaine 16, et aucun nouveau patient n'a développé d'anticorps neutralisants entre la semaine 16 et la semaine 52. Une tendance à des taux résiduels plus faibles a été observée chez certains patients positifs aux anticorps anti-médicaments.
Chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 52 semaines, 5 patients (8.9 %) ont développé des anticorps anti-médicament, dont les titres étaient faibles dans tous les cas; aucun patient n'a présenté d'anticorps neutralisants. Aucun lien évident n'a pu être observé entre la présence d'anticorps antimédicament et une influence sur l'efficacité ou la sécurité. Dans une étude à long terme de Taltz chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale radiographique et non radiographique, dans laquelle les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à 156 semaines, 25 patients supplémentaires (3.3 %) ont développé des anticorps anti-ixekizumab pour la première fois. Des anticorps neutralisants dirigés contre l'ixekizumab ont également été détectés pour la première fois au cours de cette période de traitement. Les anticorps anti-ixekizumab qui se sont développés pendant la prolongation à long terme étaient principalement de faible titre. Aucun lien n'a été observé entre le taux d'anticorps anti-médicament et l'efficacité ou la sécurité dans le traitement à long terme.
Dans toutes les indications, aucune association n'a été établie entre l'immunogénicité et les événements indésirables apparus pendant le traitement.
Sécurité en comparaison à étanercept
Dans les 2 études cliniques contrôlées comprenant un comparateur actif UNCOVER-2 et UNCOVER-3, le taux d'événements indésirables graves a été de 1.9 % dans le groupe étanercept comme dans le groupe Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1.2 % dans le groupe étanercept et de 2.0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21.5 % dans le groupe étanercept et de 26.0 % dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0.4 % dans le groupe étanercept et de 0.5 % dans le groupe Taltz.
Pédiatrie
Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz toutes les 4 semaines est cohérent avec le profil de sécurité chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, à l'exception des effets indésirables suivants, qui ont été observés plus fréquemment que chez les adultes, ou sont survenus spécifiquement chez les enfants et les adolescents:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: neutropénie.
Affections du système immunitaire
Très fréquent: réactions d'hypersensibilité (10.2%).
Fréquent: dermatite, rash.
Occasionnel: bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: maladie de Crohn.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: eczéma.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre.
Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques
Neutropénie
Dans l'étude pédiatrique chez 114 patients entre 6 et 17 ans avec psoriasis en plaques modéré à sévère, 8.8% des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie qui peut persister, fluctuer ou être transitoire.
0.9 % des patients traités par Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1000 cellules/mm3. Dans l'étude pédiatrique, aucun patient n'a arrêté le traitement avec Taltz en raison d'une neutropénie.
Réactions d'hypersensibilité
Dans l'étude pédiatrique, 5.2% des patients du groupe Taltz et 1.8% des patients du groupe placebo ont présenté des réactions d'hypersensibilité durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Toutes les réactions d'hypersensibilité étaient de nature non anaphylactique.
Maladies inflammatoires de l'intestin
Des maladies inflammatoires de l'intestin ont été observées occasionnellement chez les patients pédiatriques mais étaient toutefois plus fréquentes que chez les adultes.
Dans l'étude pédiatrique, une maladie de Crohn est survenue chez 0.9 % des patients du groupe Taltz et 0 % des patients du groupe placebo durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Sur toute la durée de l'étude clinique pédiatrique y compris l'extension à long terme, une maladie de Crohn est apparue chez un total de 4 sujets (2.0 %) traités par Taltz.
Réactions au site d'injection
Dans l'étude pédiatrique sur la psoriasis en plaques, des réactions au site d'injection sont survenues chez 12.2 % des patients du groupe Taltz et 1.8 % des patients du groupe placebo durant la période de 12 semaines contrôlée contre placebo. Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient douleurs et érythème. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.
Immunogénicité
Parmi les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques traités par Taltz à la posologie recommandée jusqu'à 12 semaines, 21 patients (18%) ont développé des anticorps anti-médicament.
Chez environ la moitié d'entre eux les titres étaient faibles, et 5 patients (4%) ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament. Pendant une phase d'extension à long terme allant jusqu'à 108 semaines, 56 patients (29 %) ont développé des anticorps anti-médicament, environ la moitié avaient des titres faibles et 5 patients (2.6 %) avaient des anticorps neutralisants. Il n'y avait pas d'association avec la réponse clinique ou les événements indésirables.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.