Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC13
Mécanisme d'action
L'ixekizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé sélectif pour l'interleukine 17-A. L'ixekizumab, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), est un anticorps monoclonal IgG4 modifié qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (<3 pM) à la cytokine pro-inflammatoire interleukine 17A (à la fois à l'IL-17A et à l'hétérodimère IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A ont été associées à la pathogenèse de diverses maladies autoimmunes. Dans le psoriasis, le ligand IL-17A joue un rôle important dans la prolifération et l'activation excessives des kératinocytes. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixekizumab inhibe ces phénomènes. L'ixekizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.
L'ixekizumab a une faible capacité de liaison aux récepteurs Fcγ ou aux composants du complément. Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixekizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.
Pharmacodynamie
Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d'une étude de phase I, on observe une tendance dose-dépendante en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixekizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation dans les lésions de psoriasis en plaques.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2). Les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz jusqu'à 48 semaines.
Sur les 3866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64% avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43.5% avaient déjà été traités par photothérapie, 49.3% avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26.4% avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14.9% avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8.7% un anti-IL-12/IL-23. A l'inclusion 23.4% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.
Critères d'exclusion
Les critères d'exclusion essentiels qui s'opposaient à la participation dans UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3 étaient l'utilisation concomitante de traitements anti-psoriasiques systémiques ou biologiques ou la photothérapie, tout trouble médical grave ou maladie instables, sauf le psoriasis en plaques, et toute infection grave actuelle ou récente. Dans UNCOVER-2 et 3 UNCOVER-3, l'utilisation précédente d'étanercept était un critère d'exclusion.
Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = amélioration du PSAI d'au-moins 75%) et une réponse sPGA 0 («blanchi») ou 1 («minimal») à la 12ème semaine par rapport au placebo. A l'inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17.4 et 18.3; 48.3% à 51.2% des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6.3 et 7.1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).
Tableau 1: réponse clinique après 12 semaines (NRI) dans les études UNCOVER-1, -2 et -3

Abréviations: n = nombre de patients dans cette catégorie; N = nombre de patients dans la population en intention de traiter: NA = non applicable; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; 1×/2 sem. = toutes les 2 semaines; 1×/4 sem. = toutes les 4 semaines; sPGA = static Physician Global Assessment.
a p <0.001 versus au placebo
b p <0.001 versus étanercept
c p <0.01 versus placebo
L'étude UNCOVER-1 comptait 1296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg).
L'étude UNCOVER-2 comptait 1224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.
L'étude UNCOVER-3 comptait 1346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.
Le dosage de 80 mg 1×/2 sem. a démontré dans toutes les études pour tous les critères d'évaluation une efficacité supérieure (voir tableau ci-dessus), en particulier dans les degrés élevés d'amélioration de la peau (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) et dans la réduction des démangeaisons.
En comparaison avec le placebo et l'étanercept, à la semaine 12, des améliorations significativement supérieures par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le psoriasis des ongles (mesuré par le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), dans le psoriasis du cuir chevelu (mesuré par le Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) et le psoriasis palmoplantaire (mesuré par le Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50% du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe Taltz comparé aux groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25% des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55% ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85% à la semaine 12 (contre respectivement 2.7%, 14% et 53% dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.
Taltz a également montré un effet favorable sur le prurit, qui était significativement supérieur au placebo.
Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction – UNCOVER-2 et UNCOVER-3

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, et la prise d'un traitement antérieur biologique. Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1×/2 sem étaient pour les sous-groupes <100 kg et ≥100 kg respectivement PASI 75 (90.1% et 85.7%) et sPGA 0,1 (84.5% et 75.6%). Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1×/4 sem étaient pour les sous-groupes <100 kg et ≥100 kg respectivement PASI 75 (85.6% et 74.2%) et sPGA 0,1 (79.0% et 67.4%). La réponse n'a pas été différente chez les patients avec psoriasis des ongles, psoriasis du visage ou psoriasis du cuir chevelu au début de l'étude. Taltz s'est montré efficace chez les patients ayant reçu précédemment un traitement systémique, avec ou sans exposition biologique préalable, y compris des patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF. Les améliorations des critères d'évaluation sPGA et PASI chez les patients présentant une arthrite psoriasique concomitante au départ de l'étude étaient semblables à ceux de l'ensemble de la population avec psoriasis en plaques modéré à sévère. Environ 45% des patients présentaient un psoriasis dans la zone du visage au départ de l'étude. Parmi ces patients, 80,4% des patients traités avec Taltz étaient débarrassées du psoriasis dans la zone du visage à la semaine 12.
Efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept: chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1×/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73% ont obtenu un score sPGA (0,1) et 83.5% un PASI 75 après 12 semaines de traitement.
Maintien de la réponse à la semaine 60
Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants: placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1×/4 sem. ou 1×/12 sem.]).
Les patients qui n'ont pas atteint un sPGA (0,1) à la semaine 12 ou qui ont subi une rechute pendant la phase de maintenance (sPGA ≥3), ont reçu par la suite Taltz 1×/4 sem.
Chez les répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12 (dans les études combinées UNCOVER-1 et UNCOVER-2), la proportion de patients qui ont maintenu cette réponse à la semaine 60 était significativement plus élevée chez les patients traités avec Taltz 80 mg 1×/4 sem. (71%) comparé à ceux traités par Taltz 80 mg 1×/12 sem. (35.5%) ou le placebo (7%).
Le tableau 2 montre les taux de réponse chez les patients re-randomisés pour recevoir la dose de maintenance recommandée de Taltz 80 mg toutes les 4 semaines, en fonction de la dose randomisée à l'inclusion.
Tableau 2. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (résultats combinés des études UNCOVER-1 et UNCOVER-2, NRI)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population d'analyse; NRI = Non-Responder Imputation
76.4% des répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12, qui ont été assignés au traitement de maintenance Taltz 80 mg 1×/4 sem., avaient un PASI <5 maintenu ou atteint à la semaine 60. L'amélioration de la gravité de la démangeaison a été maintenue jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités avec Taltz qui étaient répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12.
En ce qui concerne le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 60, Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients ayant précédemment reçu un traitement systémique, avec ou sans exposition préalable à des traitements biologiques/anti-TNF, y compris les patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12 et re-randomisés dans le groupe placebo, le délai moyen de rechute (sPGA ≥3) a été de 164 (95% CI [143, 169]) jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71.5% ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1×/4 sem.
Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12, les améliorations du psoriasis des ongles, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient aussi jusqu'à la semaine 60.
Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients
Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice de qualité de vie en dermatologie) ont été démontrées entre l'inclusion et la 12e semaine (études 1 à 3). Ces améliorations se sont maintenues pendant 60 semaines. Taltz était associé à des améliorations significativement supérieures des douleurs cutanées (mesurées au moyen de l'échelle analogique visuelle, visual analogic scale ou VAS).