Propriétés/Effets

Code ATC
L01XC23
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Mécanisme d'action
L'élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé immunostimulant du type IgG1, dirigé spécifiquement contre la protéine SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 7). Le SLAMF7 est fortement exprimé sur les cellules du myélome multiple, indépendamment des anomalies cytogénétiques. Le SLAMF7 est aussi exprimé sur les lymphocytes NK, les plasmocytes et, dans une nettement moindre mesure, sur des sous-groupes spécifiques de cellules immunitaires. On ne le trouve cependant pas sur les tissus durs normaux ou les cellules souches hématopoïétiques.
L'élotuzumab active directement les lymphocytes NK via le SLAMF7 et via les récepteurs Fc, renforçant ainsi l'activité antimyélome in vitro. L'élotuzumab cible aussi le SLAMF7 sur les cellules de myélome et assiste l'interaction avec les lymphocytes NK pour favoriser la mort des cellules de myélome par cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP). Dans les modèles précliniques, l'élotuzumab s'est avéré exercer une activité synergique avec le lénalidomide ou le pomalidomide.
Pharmacodynamique
Electrophysiologie cardiaque
Aucun changement de la moyenne de l'intervalle QT n'a été constaté sur la base de la formule de Fridericia chez les patients traités par Empliciti. L'effet possible de l'élotuzumab à des doses de 10 et 20 mg/kg sur l'allongement de l'intervalle QTc a été évalué chez 41 patients, soit en monothérapie, soit en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.
Efficacité clinique
Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (CA204004)
CA204004 est une étude randomisée en ouvert qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients adultes atteints de myélome multiple ayant déjà reçu un à trois traitements. Chez tous les patients, une progression avait été documentée à la suite de leur dernier traitement.
Après randomisation à un rapport de 1:1, 646 patients au total ont reçu Empliciti en association avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=321) ou avec le lénalidomide et une faible dose de dexaméthasone (n=325). Le traitement a été réalisé en cycles de 4 semaines, jusqu'à une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse de la tumeur au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 66 ans (dans une plage de 37 à 91 ans); 57% des patients avaient plus de 65 ans; 60% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 84% de patients caucasiens, 10% de patients d'origine asiatique et 4% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 43%, de II chez 32% et de III chez 21% des patients. Les catégories cytogénétiques à haut risque del17p et t(4;14) étaient présentes respectivement chez 32% et 9% des patients. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu deux traitements. 35% des patients étaient réfractaires (progression pendant le dernier traitement ou dans les 60 jours suivants) et 65% avaient eu une rechute (progression plus de 60 jours après le dernier traitement). Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (54%), bortézomib (70%), melphalane (65%), thalidomide (48%) et lénalidomide (6%).
Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée selon les quotients de risque, et le taux de réponse global (overall response rate, ORR).
La survie sans progression était significativement améliorée dans le groupe traité par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone (E-Ld) par rapport au groupe traité par lénalidomide et dexaméthasone (Ld), avec un Hazard Ratio de 0,68 (IC à 97,61%: 0,55; 0,85; p = 0,0001). Les taux de PFS à 1 et 2 ans pour le traitement E-Ld étaient de 68% et 39%, respectivement, à comparer à 56% et 26%, respectivement, pour le traitement Ld. La PFS médiane était de 18,5 mois (IC à 95%: 16,5; 21,4) pour E-Ld et de 14,3 mois (IC à 95%: 12,0; 16,0) pour Ld.
La PFS améliorée se retrouvait dans tous les sous-groupes, indépendamment de l'âge (<65 vs ≥65), de la présence ou absence des catégories cytogénétiques del17p ou t(4;14), du stade ISS, de l'exposition préalable aux immunomodulateurs, de l'exposition préalable au bortézomib, du statut de récidive ou réfractaire et de la fonction rénale.
Le taux de réponse global était significativement supérieur sous E-Ld par rapport à Ld, avec 78,5% (252/321; IC à 95%: 73,6; 82,9) pour E-Ld et 65,5% (213/325; IC à 95%: 60,1; 70,7) pour Ld (p = 0,0002).
Bien que les données concernant la survie globale (overall survival, OS) ne soient pas encore disponibles, une tendance favorisant le traitement par Empliciti associé au lénalidomide et à la dexaméthasone semble se dessiner. Il y a eu moins de décès dans le groupe traité par E-Ld (94 [29%]) que dans celui sous Ld (116 [36%]).
Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (CA204-125)
CA204-125 est une étude randomisée en ouvert, de phase 2, qui a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au préalable au moins deux traitements, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et chez lesquels, une progression de la maladie a eu lieu.
Au total, 117 patients, randomisés dans un rapport de 1:1, ont reçu Empliciti en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (E-Pd; n=60) ou le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd; n=57). Le traitement a été effectué en cycles de 4 semaines (cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable. L'élotuzumab a été administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg par semaine pendant les deux premiers cycles et de 20 mg/kg toutes les 4 semaines par la suite.
La dexaméthasone a été administrée avant la perfusion d'Empliciti. La dexaméthasone a été administrée aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Dans les semaines avec une perfusion d'Empliciti, la dexaméthasone a été administrée en doses fractionnées: les patients ≤75 ans ont reçu une dose orale de 28 mg et une dose intraveineuse de 8 mg, les patients >75 ans ont reçu une dose orale de 8 mg et une dose intraveineuse de 8 mg. Dans les semaines sans perfusion d'Empliciti et dans le groupe témoin, 40 mg et 20 mg de dexaméthasone ont été administrés par voie orale aux patients respectivement de ≤75 ans et >75 ans. La réponse tumorale au traitement a été évaluée toutes les 4 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les valeurs de référence étaient équivalentes dans les deux groupes. L'âge médian était de 67 ans (dans une plage de de 36 à 81 ans); 62% des patients étaient âgés de plus de 65 ans; 57% des patients étaient des hommes; la population de l'étude comportait 77% de patients caucasiens, 21% de patients d'origine asiatique et 1% de patients de race noire. Le stade ISS était de I chez 50% des patients, de II chez 38% et de III chez 12% des patients. Les anomalies chromosomiques, détectées par analyse FISH, del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présentes chez 5%, 11% et 7% des patients, respectivement. En moyenne (médiane), les patients avaient déjà reçu trois traitements. 87% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 80% étaient réfractaires à un Inhibiteur du protéasome et 70% étaient réfractaires au lénalidomide et à un inhibiteur du protéasome. Les traitements précédents comprenaient: transplantation de cellules souches (55%), bortézomib (100%), lénalidomide (99%), cyclophosphamide (66%), melphalan (63%), carfilzomib (21%) et daratumumab (3%). Le nombre médian de cycles de traitement était de 9 dans le groupe E-Pd et de 5 dans le groupe Pd.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS), évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG). La PFS médiane dans le groupe ITT était de 10,25 mois (IC 95%: 5,59; NE) dans le groupe E-Pd et de 4,67 mois (IC 95%: 2,83; 7,16) dans le groupe Pd. HR = 0,54 (IC 95%: 0,34, 0,86; p= 0,0078). La PFS de la population ITT, évaluée par l'investigateur, a été analysée dans différents sous-groupes, y compris l'âge (<65 ans vs ≥65 ans), l'ethnicité, le stade ISS, les traitements antérieurs, la transplantation, la catégorie de risque, le statut ECOG, la clairance de la créatinine, et les anomalies cytogénétiques. Quel que soit le sous-groupe analysé, la PFS correspondait généralement à la PFS dans la population ITT.
Le taux de réponse global (ORR), évalué par l'investigateur, et le taux de survie global (OS) ont été évalués comme critères d'évaluation secondaires. L'ORR était de 53,3% dans le groupe E-Pd (IC à 95%: 40,0, 66,3) and 26,3% dans le groupe Pd (IC à 95%: 15,5, 39,7). Les données relatives à l'OS était encore immatures au moment du «data cut-off» (29 novembre 2018). Au total, 40 (67%) des patients du groupe E-Pd et 29 (51%) des patients du groupe Pd étaient vivants. HR = 0,54 (IC à 95%: 0,3, 0,96). Le taux de survie globale médian n'a pas été atteint pour le groupe traité par E-Pd et était de 17,41 mois (IC à 95%: 13,83, NE) pour le groupe traité par Pd.