Composition

Principes actifs
Emtricitabine, ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).
Excipients
Descovy 200 mg/10 mg
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir.
Descovy 200 mg/25 mg
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, laque aluminique d'indigotine (E132).
Un comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/10 mg contient 2,6 mg de sodium.
Un comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/25 mg contient 2,6 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Descovy est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
·qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
·chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Descovy
(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Descovy ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg
Descovy doit être pris une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.
Tableau 1: Dose de Descovy en fonction du troisième principe actif du traitement anti-VIH

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Si le traitement avec Descovy est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients adultes et les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg)) présentant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Descovy doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
L'utilisation de Descovy doit être évitée chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients présentant une CrCl estimée < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique, car la sécurité de Descovy n'est pas établie dans ces populations. Voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».
Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une maladie rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Descovy doit être administré après l'hémodialyse.
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir des recommandations posologiques chez les adolescents de moins de 18 ans présentant une maladie rénale terminale.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 des 97 patients âgés de 65 ans et plus inclus ont pris l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à < 65 ans.
Enfants
L'utilisation de Descovy n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Descovy dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Descovy, il doit prendre un autre comprimé avec un repas.
Mode d'administration
En raison du goût amer, il est recommandé que le comprimé pelliculé ne soit pas croqué ou écrasé
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler le comprimé entier, il est possible de couper le comprimé en deux et les deux moitiés doivent être prises l'une après l'autre, pour s'assurer que la dose complète est prise immédiatement.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Antimycobactériens: rifampicine, rifabutine, rifapentine.
Produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum).

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque le traitement par association d'antirétroviraux prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. La sécurité et l'efficacité de Descovy ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et par le virus de l'hépatite C.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Descovy doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Descovy. Il peut être nécessaire d'introduire un traitement contre l'hépatite B, en particulier chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
La sécurité et l'efficacité de Descovy n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique».)
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Néphrotoxicité
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë, de tubulopathie rénale proximale et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu.
Dans les études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 144 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez 5 des 80 patients (6%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Descovy n'est pas recommandé chez les patients dont la CrCl estimée est ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients dont la CrCl estimée est < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité de Descovy n'est pas établie pour ces populations. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique», «Effets indésirables»).
Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Descovy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfonctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
Descovy doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
Dans une étude clinique portant sur le traitement par E/C/F/TAF de patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe < 50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe > 50 ml/min (voir «Effets indésirables»).
Effets osseux
Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Descovy et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des gênes articulaires, des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Trithérapie par INTI ou INNTI
Des taux élevés d'échec virologique et l'apparition d'une résistance à un stade précoce ont été rapportés au cours de traitements par des associations de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine et de l'abacavir ou de la lamivudine et de la didanosine, ou avec de la didanosine et de l'éfavirenz ainsi qu'avec de la lamivudine et de la névirapine, en prise quotidienne unique. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
Les mêmes problèmes peuvent se poser quand Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Mutations K65R
Descovy ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Descovy ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
Coadministration d'autres médicaments
Descovy ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs (emtricitabine et ténofovir alafénamide) ni que des médicaments contenant de la lamivudine ou des promédicaments du ténofovir. Descovy ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'effet de la co-administration de Descovy avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.
Excipients
Descovy 200 mg/10 mg et Descovy 200 mg/25 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP entre l'emtricitabine et d'autres médicaments était faible. L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Aucune interaction médicamenteuse résultant d'une concurrence pour l'excrétion rénale n'a été observée. Toutefois, la co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine.
Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (Pgp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp et la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide. On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la Pgp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Descovy et à l'apparition de résistance. En cas de co-administration de Descovy avec d'autres médicaments inhibant l'activité de la Pgp et la BCRP (par ex. cobicistat, ritonavir, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. D'après les données issues d'une étude in vitro, la co-administration du ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) ne devrait pas augmenter l'exposition systémique au ténofovir in vivo.
Le ténofovir alafénamide n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. Il n'inhibe pas et n'induit pas non plus le CYP3A in vivo. Le ténofovir alafénamide est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3 in vitro. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.
Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via les transporteurs anioniques OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament co-administré.
En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Descovy ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Descovy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation de Descovy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Descovy et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 2 (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Descovy ou les principes actifs de Descovy administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Descovy.
Tableau 2: Interactions entre les principes actifs de Descovy et d'autres médicaments

1 Lorsque les doses sont indiquées, elles correspondent aux doses utilisées dans les études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses.
2 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.
3 Étude réalisée avec Descovy.
4 Étude réalisée avec l'association à dose fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide.
5 Cette étude a été menée avec l'association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.
6 Dans cette étude, l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide a été prise avec un repas.
7 Voir dans la section «Pharmacocinétique», tableau 15, les paramètres pharmacocinétiques du TAF dans le plasma obtenus dans l'étude GS-US-311-1089 avec différents troisièmes principes actifs.
8 Étude menée avec voxilaprévir 100 mg supplémentaire pour atteindre les expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
L'utilisation de Descovy doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Descovy ou ses principes actifs chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études sur le ténofovir alafénamide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité, la grossesse ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
Descovy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.
Il n'existe pas d'informations suffisantes concernant les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. En conséquence, Descovy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Il n'existe pour l'instant aucune donnée concernant l'utilisation de Descovy chez l'homme. Dans les études menées sur l'animal, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide n'ont eu aucun effet sur le comportement d'accouplement ou les paramètres de fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Descovy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Descovy.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et 3 au cours desquelles 3112 patients infectés par le VIH-1 au total ont reçu des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide et sur la surveillance après la commercialisation. Dans les études cliniques portant sur 866 patients adultes naïfs de tout traitement et recevant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l'elvitégravir et du cobicistat sous forme de l'association à dose fixe (E/C/F/TAF) pendant 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7%), des nausées (11%) et des céphalées (6%).
L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence décroissante. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables1

1 À l'exception de l'angiœdème, de l'anémie et de l'urticaire (voir les notes 2, 3 et 4), tous les effets indésirables ont été observés dans le cadre des études menées avec les produits contenant F/TAF. Les fréquences sont issues des études cliniques de phase 3 menées avec l'association E/C/F/TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement sur 144 semaines.
2 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques de médicaments contenant l'association F/TAF, mais rapporté dans le cadre d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté, entre l'inclusion et la semaine 144, de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et de 0,08 mg/dl dans le groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF). Au cours du traitement de 144 semaines, aucun patient sous E/C/F/TAF n'a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable rénal lié au traitement, tandis que 12 patients ont arrêté E/C/F/TDF (p<0,001). Jusqu'à la semaine 144, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Tableau 4: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été semblable à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans les deux groupes. Le RPC médian dans le groupe passé au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Jusqu'à la semaine 96, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 144 semaines (GS-US-292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/dl à la semaine 144. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la prévalence d'une protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) de 42% à l'inclusion a diminué à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'une albuminurie cliniquement significative (RAC ≥30 mg/g) de 49% à l'inclusion à 31,6% à la semaine 144.
Tableau 5: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients virologiquement contrôlés présentant des troubles de la fonction rénale après passage à E/C/F/TAF (étude GS-US-292-0112; analyse après 144 semaines)

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
Adultes naïfs de tout traitement: Dans les études menées chez des patients adultes naïfs de tout traitement, l'utilisation d'E/C/F/TAF s'accompagnait, par rapport à E/C/F/TDF d'une moindre diminution de la densité osseuse après un traitement de 144 semaines: dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (voir description des études sous «Propriétés/Effets»/«efficacité clinique»),la DMO a été évaluée, entre l'inclusion et la semaine 144, par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide (TAF) à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. L'analyse combinée des études a donné les résultats suivants: la DMO moyenne au niveau du rachis lombaire s'est modifiée de -0,9% entre l'inclusion et la semaine 144 sous E/C/F/TAF et de -3,0% sous E/C/F/TDF (p<0,001); au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,8% et de 3,4%, respectivement (p<0,001). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (2,1% au niveau du rachis lombaire, 2,4% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,1% au niveau du rachis lombaire, -0,5% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Modifications des paramètres biologiques
Le tableau 6 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par E/C/F/TAF.
Tableau 6: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par E/C/F/TAF (analyse après 48, 96 et 144 semaines)

LSN = limite supérieure de la normale
RBC = Red Blood Cells (nombre d'érythrocytes)
HPF = High Power Field (champ à fort grossissement)
a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.
Lipides sériques: À la semaine 144, les patients traités par E/C/F/TAF ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par E/C/F/TDF. Le tableau 7 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.
Tableau 7: Paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 96 et 144 semaines)a

a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.
b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 96 et 144.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés ayant changé d'un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l'initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun: le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l'initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l'initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL à jeun entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n'a été jugé cliniquement pertinent.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés ayant changé d'un traitement par abacavir/lamivudine pour Descovy tout en conservant le troisième principe actif antirétroviral (étude GS-US-311-1717), des modifications minimes des paramètres lipidiques ont été observées.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés présentant une maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min), sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois, avant qu'ils ne passent à E/C/F/TAF sous forme de l'association à dose fixe (étude GS-US-292-1825), aucune modification cliniquement pertinente des paramètres lipidiques de laboratoire à jeun n'a été observée.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Adolescents
La sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a été étudiée sur 48 semaines, dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) au cours de laquelle des adolescents âgés de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement ont pris E/C/F/TAF. Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu pendant 48 semaines emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +4,2% et au niveau du corps entier hors tête de +1,3% entre l'inclusion et la semaine 48. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été de -0,07 au niveau du rachis lombaire et de -0,20 au niveau du corps entier hors tête. Un patient traité par emtricitabine+ténofovir alafénamide conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe a présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 48.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), traités par l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 8 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude GS-US-292-0112 chez les patients traités par E/C/F/TAF et présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.
Tableau 8: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 à la semaine 48, 96 et 144

La sécurité de l'emtricitabine + du ténofovir alafénamide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DGFeCG ≥15 ml/min et < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale sans hémodialyse chronique (DGFeCG < 15 ml/min) n'est pas établie (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines lors d'une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) pendant laquelle 55 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ont reçu emtricitabine et ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez ces patients (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe (E/C/F/TAF) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), pendant 48 semaines, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] pour 69 des 72 patients) à l'association E/C/F/TAF. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était semblable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement du surdosage de Descovy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'évacuer environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans l'heure et demie suivant la prise de l'emtricitabine. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR17
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, y compris l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Des couplages d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI: délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'inhibiteur de transfert de brins (INSTI) elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
In vitro
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'association à dose fixe dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥400 copies/ml à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À la semaine 144, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir chez 12 des 22 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4%]), comparativement à 12 isolats sur 20 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (12 patients sur 867 [1,4%]). Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TAF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase. Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TDF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 9) et K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI et E92EQ/V (n = 4) et Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l'intégrase. La plupart des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir au niveau de l'intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l'emtricitabine au niveau de la TI.
Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population finale de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 8 patients sur 22 (36%) dans le groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Un patient du groupe E/C/F/TAF (1 sur 22 [4,5%]) et 2 patients du groupe E/C/F/TDF (2 sur 20 [10%]) ont montré une sensibilité réduite au ténofovir. Enfin, 7 des 22 patients (32%) du groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe E/C/F/TDF.
Chez les patients infectés par le VIH et virologiquement contrôlés
Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines de patients contrôlés virologiquement qui étaient passés de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil au Descovy en conservant leur troisième antirétroviral (GS-US-311-1089), 1 patient sur 4 dans le groupe Descovy + troisième antirétroviral présentait une substitution M184V de la TI, avec une sensibilité réduite à l'emtricitabine (1 sur 333 [0,3%]). Dans le groupe sous emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + troisième antirétroviral, 0 patient analysé sur 3 (0 sur 333 [0%]) a présenté une résistance à un composant de son traitement antirétroviral.
Dans le cadre d'une analyse après 48 semaines portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui sont passés de ABC/3TC, tout en conservant leur troisième médicament antirétroviral (GS-US-311-1717), 1 des 3 patients analysés dans le groupe Descovy + troisième médicament (1 sur 253 [0,4%]) a développé la mutation de résistance K65K/R en plus de la M184V déjà présente, mais ne présentait aucune résistance phénotypique au TAF (une résistance phénotypique au FTC était présente).
Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui sont passés d'un traitement antirétrovial par FTC+TDF+ un troisième médicament à FTC+TAF, administré dans une association à dose fixe conjointement avec EVG+COBI (GS-US-292-0109), 3 des 6 patients analysés dans le groupe E/C/F/TAF (3 sur 959 [0,3%]) ont développé une résistance aux médicaments de l'étude (2 patients présentaient des résistances à EVG/FTC, M184I + E92G et M184V + E92Q; et 1 patient présentait uniquement une résistance à FTC, M184M/I).
Chez les patients co-infectés par le VIH et le HBV
Dans le cadre d'une étude clinique menée chez des patients VIH virologiquement contrôlés et co-infectés par une hépatite B chronique, qui ont reçu emtricitabine et ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'association à dose fixe (E/C/F/TAF) (GS-US-292-1249, n = 72) pendant 48 semaines, 2 patients étaient éligibles pour l'analyse de résistances. Chez ces deux patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance à l'un des composants de E/C/F/TAF n'a été mise en évidence en lien avec VIH-1 ou VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.
Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
Aucune étude de l'efficacité et de la sécurité de Descovy n'a été menée sur des patients naïfs de tout traitement.
L'efficacité clinique de Descovy a été déduite d'études portant sur l'association E/C/F/TAF.
L'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle auprès de patients adultes naïfs de tout traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport de 2:1 pour recevoir l'association E/C/F/TAF (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; différence en pourcentage: -2,9%, IC 95%: -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1 > 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3, était plus bas pour E/C/F/TAF que pour E/C/F/TDF (tableau 9).
Tableau 9: Étude GS-US-292-0102: Résultat virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon l'algorithme snapshot défini par la FDA) à la semaine 24

L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir une fois par jour soit emtricitabine+ténofovir alafénamide (n = 866), soit emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil (n = 867), administrés dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. L'âge moyen dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale > 100'000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml et ≤400'000 copies/ml, ou > 400'000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/mm³, 50-199 cellules/mm³ ou ≥200 cellules/mm³) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
Les résultats thérapeutiques combinés des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 après 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48a, 96b et 144c

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus), la fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus) et la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96/144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
c Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a satisfait au critère de non-infériorité (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) par rapport à l'association emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, administrées dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe (n = 959), ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951).
Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
À la semaine 96, le passage d'un traitement à base de TDF à l'association E/C/F/TAF a été supérieur au maintien du traitement initial pour ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (tableau 11).
Tableau 11: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 aux semaines 48a et 96b

EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Dans l'étude GS-US-311-1089, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy sans changer le troisième principe actif antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être contrôlés de façon stable par leur traitement initial depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml). Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés en fonction de la classe du troisième principe actif de leur traitement précédent. À l'inclusion, 46% des patients prenaient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil associés à un IP potentialisé et 54% de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième principe actif non potentialisé.
Les résultats thérapeutiques de l'étude GS-US-311-1089 jusqu'aux semaines 48 et 96 sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Résultats virologiques de l'étude GS-US-311-1089 aux semaines 48a et 96b

IP = inhibiteur de protéase
a La fenêtre de temps de la semaine 48 va du jour 294 au jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 va du jour 630 au jour 713 (inclus).
c Inclut les patients qui présentaient ≥50 copies/ml à la semaine 48 ou à la semaine 96 ou ont abandonné l'étude en raison de l'absence ou de la baisse de l'efficacité, ou pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, en ayant à ce moment-là une charge virale ≥50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant abandonné l'étude en raison d'ÉI ou de leur décès à un moment quelconque entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, avec pour résultat qu'il n'existe pas de données virologiques concernant leur traitement pour la fenêtre en question.
e Inclut les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, par exemple ayant retiré leur consentement, non disponibles pour le suivi, etc.
Dans l'étude GS-US-311-1717, les patients qui étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) sous leur traitement par abacavir/lamivudine depuis au moins 6 mois, ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour changer de traitement et passer à Descovy (n = 280) tout en conservant leur troisième principe actif antirétroviral initial ou pour conserver leur traitement initial par abacavir/lamivudine (n = 276).
Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième principe actif inclus dans traitement précédent. À l'inclusion, 30% des patients ont reçu un traitement par abacavir/lamivudine en association avec un inhibiteur de protéase boosté et 70% des patients ont reçu un traitement par abacavir/lamivudine en association avec un troisième principe actif non boosté. À la semaine 48, la proportion de patients présentant des taux d'ARN-VIH-1 < 50 copies/ml était la suivante: traitement par Descovy: 89,7% (227 sujets sur 253); traitement par abacavir/lamivudine: 92,7% (230 sujets sur 248. À la semaine 48, le passage à un traitement par Descovy n'était pas inférieur au maintien d'un traitement initial par abacavir/lamivudine en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30–69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous E/C/F/TAF. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml après être passés sous E/C/F/TAF. Parmi les patients, 2,1% (5/237 patients) étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une maladie rénale terminale
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité du traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide, administré conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour l'association emtricitabine et ténofovir alafénamide, administré conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). Septante-six pour cent étaient de sexe masculin, 82% étaient noirs et 18% étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). Quarante-huit semaines après avoir changé pour E/C/F/TAF, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe (E/C/F/TAF) ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient noirs et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). À l'inclusion, 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs à l'AgHBe.
Parmi les patients AgHBe positifs à l'inclusion, 1 patient sur 30 (3,3%) a atteint une séroconversion à anticorps anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients AgHBs positifs à l'inclusion, 3 patients sur 70 (4,3%) ont atteint une séroconversion à anticorps anti-HBs à la semaine 48.
À la semaine 48, 92% des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml après être passés à l'association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) présentaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml selon une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et les données étaient manquantes pour 1 patient.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB et naïfs de tout traitement.
Efficacité en pédiatrie
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, qui ont reçu emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Les 50 patients traités par E/C/F/TAF pendant 48 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 > 100 000 copies/ml.
Après 48 semaines, 92% (46/50) des adolescents traités par E/C/F/TAF ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. 3 patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide n'a été détectée.

Pharmacocinétique

Bioéquivalence
Après la prise d'une dose unique de 200/10 mg de Descovy avec 150 mg d'elvitégravir et 150 mg de cobicistat après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 100) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).
Après la prise d'une dose unique de 200/25 mg de Descovy après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 116) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente en comparaison à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).
Absorption
Après administration orale, l'emtricitabine est rapidement et largement absorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise de la dose. Après l'administration orale répétée d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH-1, la concentration plasmatique maximale (Cmax) (moyenne ± ET) de l'emtricitabine à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique dans le temps, sur un intervalle de dose de 24 heures était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise d'une dose était comparable ou supérieure à la valeur de CI90 moyenne de l'activité anti-VIH-1 in vitro.
La biodisponibilité absolue moyenne des gélules d'emtricitabine à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml était de 75%.
L'administration de l'emtricitabine pendant un repas n'a pas eu d'incidence sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.
L'effet d'un repas sur l'absorption du ténofovir alafénamide a été étudié au cours de deux études de phase 1 chez des sujets sains, auxquels le ténofovir alafénamide a été administré en doses combinées fixes: 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy et 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme E/C/F/TAF. Après un repas, les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes environ 1 heure après la prise de la dose avec les deux formes de ténofovir alafénamide. La Cmax et l'ASCder moyennes (moyenne ± ET) après un repas étaient respectivement de 0,21 ± 0,13 µg/ml et 0,25 ± 0,11 µg•h/ml après une prise unique de 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy. La Cmax et l'ASCder moyennes après une prise unique de 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de E/C/F/TAF étaient respectivement de 0,21 ± 0,10 µg/ml et 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Descovy avec un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une diminution de la Cmax (15-37%) du ténofovir alafénamide et une augmentation de l'ASCder (17-77%). Ces changements minimes ont été jugés cliniquement non significatifs.
Distribution
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]fumarate de ténofovir disoproxil.
Métabolisme
Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. L'élimination du ténofovir est rénale à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Co-administration de troisièmes principes actifs avec Descovy
L'exposition plasmatique au ténofovir alafénamide (TAF) de patients ayant pris l'association F/TAF avec différents troisièmes principes actifs dans le cadre de l'étude GS-US-311-1089 a été estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de la population sous TAF (tableau 13).
Tableau 13: GS-US-311-1089: Paramètres pharmacocinétiques relatifs à la concentration plasmatique de TAF après la prise d'un troisième principe actif (analyse des données de pharmacocinétique et pharmacodynamique du TAF)

TAF = ténofovir alafénamide, ATV = atazanavir, RTV = ritonavir, DRV = darunavir, DTG = dolutégravir, EFV = éfavirenz, LPV = lopinavir, NVP = névirapine; RAL = raltégravir
* La moyenne totale (CV, %) pour l'ASCtau du ténofovir (métabolite du TAF) dans l'étude GS-US-311-1089 était de 346,3 (40,0%) ng•h/ml. En revanche, la moyenne (CV, %) pour l'ASC0-∞ du ténofovir après administration d'une dose unique de TDF à des sujets non infectés par le VIH était de 2050 (50,8%) ng•h/ml.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à < 18 ans ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement (étude GS-US-292-0106).
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité.
Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont plus faibles que chez des sujets volontaires présentant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées avec prise en compte de la liaison aux protéines, sont semblables pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les sujets présentant une fonction hépatique normale.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'association emtricitabine, ténofovir alafénamide et son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) au cours de laquelle les patients ont reçu de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg). La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir est décrite dans le tableau 14 (voir aussi «Effets indésirables/patients atteints d'insuffisance rénale»).
Tableau 14: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale

*ASCder
a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112.
Dans une étude de phase 1 menée avec le ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml).
Dans une étude distincte de phase 1 menée avec l'emtricitabine seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe (E/C/F/TAF), ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Par contre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une maladie rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Aucune étude de pharmacologie de sécurité ni de toxicologie n'a été menée avec Descovy. Des études sont toutefois disponibles pour les médicaments contenant un seul principe actif.
Emtricitabine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études à long terme n'ont pas montré de potentiel carcinogène de l'emtricitabine chez la souris et le rat.
Ténofovir alafénamide
Génotoxicité
Le ténofovir alafénamide n'a montré aucune génotoxicité in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ni in vivo dans le test de micronoyaux sur des rongeurs.
Toxicité générale
Les études expérimentales effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse s'est manifestée par une baisse de la densité osseuse chez le rat et le chien, à des niveaux d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration de Descovy. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l'administration de Descovy.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du ténofovir alafénamide n'a été réalisée en raison de la faiblesse de l'exposition. Une étude à long terme concernant la carcinogénicité orale chez le rat n'a montré aucun potentiel carcinogène du fumarate de ténofovir disoproxil. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme à la base du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilité, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un déshydratant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

65921 (Swissmedic)

Présentation

Descovy 200 mg/10 mg, comprimés pelliculés: 30 [A]
Descovy 200 mg/25 mg, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Juillet 2024