Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR17
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, y compris l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Des couplages d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI: délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'inhibiteur de transfert de brins (INSTI) elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.
Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.
Résistance
In vitro
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'association à dose fixe dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥400 copies/ml à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À la semaine 144, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir chez 12 des 22 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4%]), comparativement à 12 isolats sur 20 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement E/C/F/TDF (12 patients sur 867 [1,4%]). Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TAF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase. Parmi les 12 patients du groupe E/C/F/TDF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 9) et K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI et E92EQ/V (n = 4) et Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l'intégrase. La plupart des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir au niveau de l'intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l'emtricitabine au niveau de la TI.
Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population finale de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 8 patients sur 22 (36%) dans le groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Un patient du groupe E/C/F/TAF (1 sur 22 [4,5%]) et 2 patients du groupe E/C/F/TDF (2 sur 20 [10%]) ont montré une sensibilité réduite au ténofovir. Enfin, 7 des 22 patients (32%) du groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 7 patients sur 20 (35%) dans le groupe E/C/F/TDF.
Chez les patients infectés par le VIH et virologiquement contrôlés
Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines de patients contrôlés virologiquement qui étaient passés de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil au Descovy en conservant leur troisième antirétroviral (GS-US-311-1089), 1 patient sur 4 dans le groupe Descovy + troisième antirétroviral présentait une substitution M184V de la TI, avec une sensibilité réduite à l'emtricitabine (1 sur 333 [0,3%]). Dans le groupe sous emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + troisième antirétroviral, 0 patient analysé sur 3 (0 sur 333 [0%]) a présenté une résistance à un composant de son traitement antirétroviral.
Dans le cadre d'une analyse après 48 semaines portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui sont passés de ABC/3TC, tout en conservant leur troisième médicament antirétroviral (GS-US-311-1717), 1 des 3 patients analysés dans le groupe Descovy + troisième médicament (1 sur 253 [0,4%]) a développé la mutation de résistance K65K/R en plus de la M184V déjà présente, mais ne présentait aucune résistance phénotypique au TAF (une résistance phénotypique au FTC était présente).
Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui sont passés d'un traitement antirétrovial par FTC+TDF+ un troisième médicament à FTC+TAF, administré dans une association à dose fixe conjointement avec EVG+COBI (GS-US-292-0109), 3 des 6 patients analysés dans le groupe E/C/F/TAF (3 sur 959 [0,3%]) ont développé une résistance aux médicaments de l'étude (2 patients présentaient des résistances à EVG/FTC, M184I + E92G et M184V + E92Q; et 1 patient présentait uniquement une résistance à FTC, M184M/I).
Chez les patients co-infectés par le VIH et le HBV
Dans le cadre d'une étude clinique menée chez des patients VIH virologiquement contrôlés et co-infectés par une hépatite B chronique, qui ont reçu emtricitabine et ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'association à dose fixe (E/C/F/TAF) (GS-US-292-1249, n = 72) pendant 48 semaines, 2 patients étaient éligibles pour l'analyse de résistances. Chez ces deux patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance à l'un des composants de E/C/F/TAF n'a été mise en évidence en lien avec VIH-1 ou VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.
Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
Aucune étude de l'efficacité et de la sécurité de Descovy n'a été menée sur des patients naïfs de tout traitement.
L'efficacité clinique de Descovy a été déduite d'études portant sur l'association E/C/F/TAF.
L'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle auprès de patients adultes naïfs de tout traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport de 2:1 pour recevoir l'association E/C/F/TAF (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.
Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; différence en pourcentage: -2,9%, IC 95%: -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1 > 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3, était plus bas pour E/C/F/TAF que pour E/C/F/TDF (tableau 9).
Tableau 9: Étude GS-US-292-0102: Résultat virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon l'algorithme snapshot défini par la FDA) à la semaine 24

L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 144 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 96 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 144 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir une fois par jour soit emtricitabine+ténofovir alafénamide (n = 866), soit emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil (n = 867), administrés dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. L'âge moyen dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale > 100'000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml et ≤400'000 copies/ml, ou > 400'000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/mm³, 50-199 cellules/mm³ ou ≥200 cellules/mm³) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
Les résultats thérapeutiques combinés des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 après 48, 96 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48a, 96b et 144c

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus), la fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus) et la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96/144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
c Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a satisfait au critère de non-infériorité (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) par rapport à l'association emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, administrées dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe (n = 959), ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1951).
Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
À la semaine 96, le passage d'un traitement à base de TDF à l'association E/C/F/TAF a été supérieur au maintien du traitement initial pour ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml (tableau 11).
Tableau 11: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 aux semaines 48a et 96b

EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
e Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Dans l'étude GS-US-311-1089, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy sans changer le troisième principe actif antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être contrôlés de façon stable par leur traitement initial depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml). Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés en fonction de la classe du troisième principe actif de leur traitement précédent. À l'inclusion, 46% des patients prenaient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil associés à un IP potentialisé et 54% de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième principe actif non potentialisé.
Les résultats thérapeutiques de l'étude GS-US-311-1089 jusqu'aux semaines 48 et 96 sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Résultats virologiques de l'étude GS-US-311-1089 aux semaines 48a et 96b

IP = inhibiteur de protéase
a La fenêtre de temps de la semaine 48 va du jour 294 au jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 va du jour 630 au jour 713 (inclus).
c Inclut les patients qui présentaient ≥50 copies/ml à la semaine 48 ou à la semaine 96 ou ont abandonné l'étude en raison de l'absence ou de la baisse de l'efficacité, ou pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, en ayant à ce moment-là une charge virale ≥50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant abandonné l'étude en raison d'ÉI ou de leur décès à un moment quelconque entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, avec pour résultat qu'il n'existe pas de données virologiques concernant leur traitement pour la fenêtre en question.
e Inclut les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, par exemple ayant retiré leur consentement, non disponibles pour le suivi, etc.
Dans l'étude GS-US-311-1717, les patients qui étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) sous leur traitement par abacavir/lamivudine depuis au moins 6 mois, ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour changer de traitement et passer à Descovy (n = 280) tout en conservant leur troisième principe actif antirétroviral initial ou pour conserver leur traitement initial par abacavir/lamivudine (n = 276).
Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième principe actif inclus dans traitement précédent. À l'inclusion, 30% des patients ont reçu un traitement par abacavir/lamivudine en association avec un inhibiteur de protéase boosté et 70% des patients ont reçu un traitement par abacavir/lamivudine en association avec un troisième principe actif non boosté. À la semaine 48, la proportion de patients présentant des taux d'ARN-VIH-1 < 50 copies/ml était la suivante: traitement par Descovy: 89,7% (227 sujets sur 253); traitement par abacavir/lamivudine: 92,7% (230 sujets sur 248. À la semaine 48, le passage à un traitement par Descovy n'était pas inférieur au maintien d'un traitement initial par abacavir/lamivudine en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30–69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous E/C/F/TAF. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1813).
À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml après être passés sous E/C/F/TAF. Parmi les patients, 2,1% (5/237 patients) étaient en situation d'échec virologique à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une maladie rénale terminale
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité du traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide, administré conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour l'association emtricitabine et ténofovir alafénamide, administré conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). Septante-six pour cent étaient de sexe masculin, 82% étaient noirs et 18% étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). Quarante-huit semaines après avoir changé pour E/C/F/TAF, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe (E/C/F/TAF) ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient noirs et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). À l'inclusion, 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs à l'AgHBe.
Parmi les patients AgHBe positifs à l'inclusion, 1 patient sur 30 (3,3%) a atteint une séroconversion à anticorps anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients AgHBs positifs à l'inclusion, 3 patients sur 70 (4,3%) ont atteint une séroconversion à anticorps anti-HBs à la semaine 48.
À la semaine 48, 92% des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml après être passés à l'association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% (66/72 patients) présentaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml selon une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et les données étaient manquantes pour 1 patient.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB et naïfs de tout traitement.
Efficacité en pédiatrie
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, qui ont reçu emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Les 50 patients traités par E/C/F/TAF pendant 48 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 > 100 000 copies/ml.
Après 48 semaines, 92% (46/50) des adolescents traités par E/C/F/TAF ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. 3 patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48; aucune résistance au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide n'a été détectée.