Pharmacocinétique

Bioéquivalence
Après la prise d'une dose unique de 200/10 mg de Descovy avec 150 mg d'elvitégravir et 150 mg de cobicistat après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 100) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).
Après la prise d'une dose unique de 200/25 mg de Descovy après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 116) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente en comparaison à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).
Absorption
Après administration orale, l'emtricitabine est rapidement et largement absorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise de la dose. Après l'administration orale répétée d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH-1, la concentration plasmatique maximale (Cmax) (moyenne ± ET) de l'emtricitabine à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique dans le temps, sur un intervalle de dose de 24 heures était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise d'une dose était comparable ou supérieure à la valeur de CI90 moyenne de l'activité anti-VIH-1 in vitro.
La biodisponibilité absolue moyenne des gélules d'emtricitabine à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml était de 75%.
L'administration de l'emtricitabine pendant un repas n'a pas eu d'incidence sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.
L'effet d'un repas sur l'absorption du ténofovir alafénamide a été étudié au cours de deux études de phase 1 chez des sujets sains, auxquels le ténofovir alafénamide a été administré en doses combinées fixes: 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy et 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme E/C/F/TAF. Après un repas, les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes environ 1 heure après la prise de la dose avec les deux formes de ténofovir alafénamide. La Cmax et l'ASCder moyennes (moyenne ± ET) après un repas étaient respectivement de 0,21 ± 0,13 µg/ml et 0,25 ± 0,11 µg•h/ml après une prise unique de 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy. La Cmax et l'ASCder moyennes après une prise unique de 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de E/C/F/TAF étaient respectivement de 0,21 ± 0,10 µg/ml et 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Descovy avec un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une diminution de la Cmax (15-37%) du ténofovir alafénamide et une augmentation de l'ASCder (17-77%). Ces changements minimes ont été jugés cliniquement non significatifs.
Distribution
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.
Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]fumarate de ténofovir disoproxil.
Métabolisme
Après administration de [14C]emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. L'élimination du ténofovir est rénale à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.
L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.
Co-administration de troisièmes principes actifs avec Descovy
L'exposition plasmatique au ténofovir alafénamide (TAF) de patients ayant pris l'association F/TAF avec différents troisièmes principes actifs dans le cadre de l'étude GS-US-311-1089 a été estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de la population sous TAF (tableau 13).
Tableau 13: GS-US-311-1089: Paramètres pharmacocinétiques relatifs à la concentration plasmatique de TAF après la prise d'un troisième principe actif (analyse des données de pharmacocinétique et pharmacodynamique du TAF)

TAF = ténofovir alafénamide, ATV = atazanavir, RTV = ritonavir, DRV = darunavir, DTG = dolutégravir, EFV = éfavirenz, LPV = lopinavir, NVP = névirapine; RAL = raltégravir
* La moyenne totale (CV, %) pour l'ASCtau du ténofovir (métabolite du TAF) dans l'étude GS-US-311-1089 était de 346,3 (40,0%) ng•h/ml. En revanche, la moyenne (CV, %) pour l'ASC0-∞ du ténofovir après administration d'une dose unique de TDF à des sujets non infectés par le VIH était de 2050 (50,8%) ng•h/ml.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à < 18 ans ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement (étude GS-US-292-0106).
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique doit être limité.
Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont plus faibles que chez des sujets volontaires présentant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées avec prise en compte de la liaison aux protéines, sont semblables pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les sujets présentant une fonction hépatique normale.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'association emtricitabine, ténofovir alafénamide et son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) au cours de laquelle les patients ont reçu de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg). La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir est décrite dans le tableau 14 (voir aussi «Effets indésirables/patients atteints d'insuffisance rénale»).
Tableau 14: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale

*ASCder
a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.
b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
c Étude GS-US-292-0112.
Dans une étude de phase 1 menée avec le ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml).
Dans une étude distincte de phase 1 menée avec l'emtricitabine seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe (E/C/F/TAF), ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Par contre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une maladie rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).