Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et 3 au cours desquelles 3112 patients infectés par le VIH-1 au total ont reçu des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide et sur la surveillance après la commercialisation. Dans les études cliniques portant sur 866 patients adultes naïfs de tout traitement et recevant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l'elvitégravir et du cobicistat sous forme de l'association à dose fixe (E/C/F/TAF) pendant 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7%), des nausées (11%) et des céphalées (6%).
L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence décroissante. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables1

1 À l'exception de l'angiœdème, de l'anémie et de l'urticaire (voir les notes 2, 3 et 4), tous les effets indésirables ont été observés dans le cadre des études menées avec les produits contenant F/TAF. Les fréquences sont issues des études cliniques de phase 3 menées avec l'association E/C/F/TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement sur 144 semaines.
2 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques de médicaments contenant l'association F/TAF, mais rapporté dans le cadre d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide
Description de certains effets indésirables
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté, entre l'inclusion et la semaine 144, de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et de 0,08 mg/dl dans le groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF). Au cours du traitement de 144 semaines, aucun patient sous E/C/F/TAF n'a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable rénal lié au traitement, tandis que 12 patients ont arrêté E/C/F/TDF (p<0,001). Jusqu'à la semaine 144, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Tableau 4: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 144 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été semblable à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans les deux groupes. Le RPC médian dans le groupe passé au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Jusqu'à la semaine 96, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 144 semaines (GS-US-292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/dl à la semaine 144. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la prévalence d'une protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) de 42% à l'inclusion a diminué à 15,5% à la semaine 144 et la prévalence d'une albuminurie cliniquement significative (RAC ≥30 mg/g) de 49% à l'inclusion à 31,6% à la semaine 144.
Tableau 5: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients virologiquement contrôlés présentant des troubles de la fonction rénale après passage à E/C/F/TAF (étude GS-US-292-0112; analyse après 144 semaines)

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
RPC = ratio protéinurie/créatininurie
RAC = ratio albuminurie/créatininurie
a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
Adultes naïfs de tout traitement: Dans les études menées chez des patients adultes naïfs de tout traitement, l'utilisation d'E/C/F/TAF s'accompagnait, par rapport à E/C/F/TDF d'une moindre diminution de la densité osseuse après un traitement de 144 semaines: dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (voir description des études sous «Propriétés/Effets»/«efficacité clinique»),la DMO a été évaluée, entre l'inclusion et la semaine 144, par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide (TAF) à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. L'analyse combinée des études a donné les résultats suivants: la DMO moyenne au niveau du rachis lombaire s'est modifiée de -0,9% entre l'inclusion et la semaine 144 sous E/C/F/TAF et de -3,0% sous E/C/F/TDF (p<0,001); au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,8% et de 3,4%, respectivement (p<0,001). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (2,1% au niveau du rachis lombaire, 2,4% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,1% au niveau du rachis lombaire, -0,5% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
Modifications des paramètres biologiques
Le tableau 6 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par E/C/F/TAF.
Tableau 6: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par E/C/F/TAF (analyse après 48, 96 et 144 semaines)

LSN = limite supérieure de la normale
RBC = Red Blood Cells (nombre d'érythrocytes)
HPF = High Power Field (champ à fort grossissement)
a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.
Lipides sériques: À la semaine 144, les patients traités par E/C/F/TAF ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par E/C/F/TDF. Le tableau 7 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.
Tableau 7: Paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 96 et 144 semaines)a

a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.
b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 96 et 144.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés ayant changé d'un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l'initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun: le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l'initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l'initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL à jeun entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n'a été jugé cliniquement pertinent.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés ayant changé d'un traitement par abacavir/lamivudine pour Descovy tout en conservant le troisième principe actif antirétroviral (étude GS-US-311-1717), des modifications minimes des paramètres lipidiques ont été observées.
Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés présentant une maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min), sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois, avant qu'ils ne passent à E/C/F/TAF sous forme de l'association à dose fixe (étude GS-US-292-1825), aucune modification cliniquement pertinente des paramètres lipidiques de laboratoire à jeun n'a été observée.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Adolescents
La sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a été étudiée sur 48 semaines, dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) au cours de laquelle des adolescents âgés de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement ont pris E/C/F/TAF. Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu pendant 48 semaines emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +4,2% et au niveau du corps entier hors tête de +1,3% entre l'inclusion et la semaine 48. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été de -0,07 au niveau du rachis lombaire et de -0,20 au niveau du corps entier hors tête. Un patient traité par emtricitabine+ténofovir alafénamide conjointement avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe a présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 48.
Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), traités par l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 8 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48, 96 et 144 semaines dans l'étude GS-US-292-0112 chez les patients traités par E/C/F/TAF et présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.
Tableau 8: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 à la semaine 48, 96 et 144

La sécurité de l'emtricitabine + du ténofovir alafénamide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DGFeCG ≥15 ml/min et < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale sans hémodialyse chronique (DGFeCG < 15 ml/min) n'est pas établie (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines lors d'une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) pendant laquelle 55 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ont reçu emtricitabine et ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez ces patients (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe (E/C/F/TAF) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), pendant 48 semaines, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] pour 69 des 72 patients) à l'association E/C/F/TAF. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était semblable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.