CompositionPrincipes actifs
Chlorhydrate d'oxycodone et chlorhydrate de naloxone.
Excipients
5 mg/2.5 mg et 20 mg/10 mg: Acétate de polyvinyle, cellulose microcristalline, povidone K30, povidone K27-32.4, polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), stéarate de magnésium, macrogol 3350, talc, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre.
1 comprimé pelliculé 5 mg/2.5 mg contient 0.02 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé 20 mg/10 mg contient 0.05 mg de sodium.
10 mg/5 mg et 40 mg/20 mg: Acétate de polyvinyle, cellulose microcristalline, povidone K30, povidone K27-32.4, polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), stéarate de magnésium, macrogol 3350, talc, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E 172).
1 comprimé pelliculé 10 mg/5 mg contient 0.04 mg de sodium.
1 comprimé pelliculé 40 mg/20 mg contient 0.06 mg de sodium.
30 mg/15 mg: Acétate de polyvinyle, cellulose microcristalline, povidone K30, povidone K27-32.4, polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), stéarate de magnésium, macrogol 3350, talc, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer jaune (E 172).
1 comprimé pelliculé 30 mg/15 mg contient 0.05 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiDouleurs prolongées modérées à fortes ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes.
La naloxone, en association fixe avec l'oxycodone, est utilisée pour traiter et/ou prévenir la constipation induite par les opioïdes.
Posologie/Mode d’emploiObjectifs thérapeutiques et arrêt du traitement
Avant d'instaurer un traitement par Oxycodone Naloxone Spirig HC, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu'un plan d'arrêt du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux directives de prise en charge de la douleur. Au cours du traitement, le médecin et le patient doivent s'entretenir régulièrement afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d'envisager son interruption et d'adapter les doses si nécessaire. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'un traitement par Oxycodone Naloxone Spirig HC, il peut être opportun de diminuer progressivement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»). En l'absence d'un contrôle adéquat de la douleur, il convient de réfléchir à la survenue possible d'une dépendance, d'une tolérance et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle
La posologie doit être adaptée progressivement à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient.
La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 12 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.
En général, les recommandations posologiques applicables chez l'adulte sont les suivantes:
Patients non habitués aux opioïdes
La dose initiale chez les patients qui n'ont jamais été traités par des opioïdes est généralement de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.
Patients ayant déjà été traités par un autre opioïde
Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et modes d'administration est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à l'oxycodone empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de mode d'administration nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière d'oxycodone retard basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. Il convient de débuter avec la moitié de la dose journalière estimée, divisée en deux doses administrées à 12 heures d'intervalle, et de prévoir de l'oxycodone à libération rapide en tant que médicament de réserve.
L'efficacité analgésique d'Oxycodone Naloxone Spirig HC correspond à celle des doses isomolaires du principe actif chlorhydrate d'oxycodone contenu dans Oxycontin.
Le passage d'Oxycontin à Oxycodone Naloxone Spirig HC peut se faire du jour au lendemain, sans adaptation de la dose.
Analgésique complémentaire et titration de la dose
Certains patients prenant Oxycodone Naloxone Spirig HC à des horaires fixes doivent recourir à un analgésique opioïde à libération rapide (médicament de réserve) pour le traitement des accès douloureux transitoires. Oxycodone Naloxone Spirig HC n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.
Dans les études d'autorisation portant sur l'efficacité et l'innocuité de l'association médicamenteuse fixe chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard, des formes pharmaceutiques à libération rapide de l'oxycodone ont été utilisées comme médication de réserve et pour le titrage de la dose.
Une dose unique du médicament de réserve doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de chlorhydrate d'oxycodone. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de réserve indique que la dose d'Oxycodone Naloxone Spirig HC doit être augmentée. Cette adaptation de la posologie doit être effectuée toutes les 24–48 heures, par paliers de 5 mg/2,5 mg ou, si cela est nécessaire, de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone deux fois par jour, jusqu'à atteindre une dose adaptée. L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec deux prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie adéquat et d'utiliser le moins possible le médicament de réserve, aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.
Traitement d'entretien
Une augmentation dose-dépendante des effets indésirables connus a été mise en évidence lors de doses journalières supérieures à 80 mg/40 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (voir «Effets indésirables»).
L'innocuité et l'efficacité de l'emploi d'Oxycodone Naloxone Spirig HC à des doses journalières supérieures à 160 mg/80 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (correspondant à l'administration de deux comprimés retard d'Oxycodone Naloxone Spirig HC 40 mg/20 mg deux fois par jour) n'ont pas été étudiées.
Chez les patients qui ont besoin de plus fortes doses, il convient d'administrer aux mêmes horaires une dose complémentaire adaptée d'oxycodone retard. L'effet bénéfique de la naloxone sur la fonction intestinale peut dans ce cas être diminué.
Bien qu'une administration homogène (même dose administrée le matin et le soir) à des horaires fixes (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, il peut être avantageux pour certains patients de répartir les doses de manière non homogène en fonction du profil de leur douleur. En général, la plus faible dose analgésique efficace doit être choisie.
Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières maximales de 40 mg/20 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone sont habituellement suffisantes, mais des doses plus élevées d'Oxycodone Naloxone Spirig HC peuvent être nécessaires.
En cas de contrôle insuffisant de la douleur, il convient d'envisager la possibilité d'une hyperalgésie, d'une tolérance et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
Passage à un autre opioïde
Lors de l'arrêt du traitement par Oxycodone Naloxone Spirig HC, puis du passage à un autre opioïde, il faut s'attendre à une altération de la fonction intestinale.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone (voir «Pharmacocinétique»). La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement élevées de naloxone chez les patients insuffisants hépatiques n'est pas connue.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh [CPS]: 5-6), il convient d'administrer une dose réduite qui sera augmentée progressivement et avec précaution. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les douze heures.
Oxycodone Naloxone Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (CPS: 7-9) à sévère (CPS: 10-15) (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les insuffisants rénaux (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone. La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement plus élevées de naloxone chez les patients insuffisants rénaux n'est pas connue.
Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'Oxycodone Naloxone Spirig HC chez les patients présentant une insuffisance rénale. En particulier lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient d'administrer une dose réduite, qui sera augmentée progressivement uniquement sous contrôle médical régulier. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.
Patients âgés
Comme chez les adultes plus jeunes, la posologie doit être adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'innocuité et l'efficacité d'Oxycodone Naloxone Spirig HC chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. L'administration à ces patients n'est donc pas recommandée.
Génotype/polymorphismes génétiques
Les polymorphismes génétiques du CYP2D6 peuvent altérer l'efficacité de l'oxycodone ou conduire à des effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Les comprimés retard Oxycodone Naloxone Spirig HC sont destinés à l'administration par voie orale et doivent être pris toutes les 12 heures à des horaires fixes.
Les comprimés retard peuvent être pris pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide. Ils doivent être avalés entiers, sans être fractionnés, mâchés ou réduits en petits morceaux. Les comprimés retard doivent être avalés entiers. La barre de cassure permet de diviser les dosages 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg et 40 mg/20 mg, ce qui en facilite la prise. Les comprimés retard entiers ou divisés en deux doses égales ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés encore plus.
Les différents dosages peuvent être associés (voir «Pharmacocinétique»).
Contre-indications·Hypersensibilité à l'oxycodone et/ou la naloxone et/ou à l'un des excipients conformément à la composition,
·dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
·broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
·cœur pulmonaire,
·asthme bronchique sévère,
·iléus paralytique non induit par les opioïdes,
·insuffisance hépatique modérée à sévère,
·allaitement.
Mises en garde et précautionsOxycodone Naloxone Spirig HC doit être administré avec précaution dans les cas suivants:
·personnes âgées ou affaiblies,
·insuffisance pulmonaire sévère,
·apnée du sommeil,
·prise concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (voir «Interactions»),
·traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Interactions»),
·développement d'une tolérance, dépendance physique et symptômes de sevrage,
·dépendance psychique (dépendance au médicament), antécédents d'alcoolisme ou d'usage abusif de drogues ou de médicaments,
·traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne), blessures intracrâniennes, troubles de la conscience d'origine indéterminée,
·hypothyroïdie, myxœdème,
·maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne),
·psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
·lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës,
·pancréatite,
·insuffisance hépatique légère,
·insuffisance rénale,
·iléus paralytique induit par les opioïdes,
·hypertrophie de la prostate,
·hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
·épilepsie ou prédisposition aux convulsions.
Développement d'une tolérance, pharmacodépendance et potentiel d'abus
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance ainsi qu'une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir suite à l'utilisation d'opioïdes. Comme tout autre opioïde, Oxycodone Naloxone Spirig HC peut faire l'objet d'abus et tous les patients traités par des opioïdes doivent être surveillés afin de détecter des signes éventuels d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter des signes éventuels d'utilisation incorrecte, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Oxycodone Naloxone Spirig HC peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou l'utilisation incorrecte délibérée de Oxycodone Naloxone Spirig HC peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation des opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris l'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients atteints d'autres affections psychiques (p.ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes d'un comportement addictif («drug-seeking behaviour») (p.ex. demande précoce d'une ordonnance de suivi). Il s'agit également de vérifier l'absence d'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines). La consultation d'un addictologue doit être envisagée pour les patients présentant les signes et les symptômes d'un trouble lié à l'utilisation des opioïdes.
Il est mis en garde contre l'utilisation abusive de Oxycodone Naloxone Spirig HC par les toxicomanes.
En raison de l'effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes, l'apparition d'un syndrome de sevrage prononcé ou une intensification d'un syndrome de sevrage existant doit être attendue lors de l'utilisation abusive de Oxycodone Naloxone Spirig HC par voie parentérale, intranasale ou orale chez des individus dépendants aux agonistes des récepteurs aux opioïdes tels que l'héroïne, la morphine ou la méthadone (voir «Pharmacocinétique»).
Oxycodone Naloxone Spirig HC n'est pas adapté au traitement de sevrage en cas de dépendance aux opioïdes.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Oxycodone Naloxone Spirig HC expose à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas immédiatement détectée et traitée, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. Le traitement d'une dépression respiratoire consiste, selon l'état clinique du patient, en une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à tout moment au cours du traitement. Le risque est le plus élevé au début du traitement ou suite à une augmentation de la dose.
Troubles respiratoires associés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes est accompagnée d'une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil. Chez les patients présentant une apnée centrale du sommeil, une diminution de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central doivent uniquement être utilisés de manière concomitante chez les patients pour lesquels aucune autre option thérapeutique ne peut être envisagée. Si Oxycodone Naloxone Spirig HC est prescrit en concomitance avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible possible et une durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique «Interactions»).
Exposition accidentelle
Les patients et les aidants doivent être avertis que Oxycodone Naloxone Spirig HC contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les doses hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute dose entamée ou non utilisée.
Syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes
L'utilisation prolongée de Oxycodone Naloxone Spirig HC pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté ni traité à temps. Le traitement doit se dérouler conformément aux protocoles développés par des experts en néonatalogie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire chez une femme enceinte durant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes et assurez-vous que le traitement adéquat soit disponible, le cas échéant.
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes survient lorsqu'un analgésique à base d'opioïdes entraîne paradoxalement une augmentation des douleurs ou de la sensibilité à la douleur. Cet état se distingue du développement d'une tolérance, qui nécessite l'administration de doses supérieures d'opioïdes pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l'hyperalgésie induite par les opioïdes incluent notamment une augmentation des douleurs en cas d'élévation de la dose d'opioïdes, une diminution des douleurs en cas de réduction de la dose d'opioïdes ou des douleurs en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). En cas de suspicion d'hyperalgésie induite par les opioïdes, il convient d'envisager de réduire la dose d'opioïdes ou de faire une rotation d'opioïdes.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes d'une insuffisance surrénalienne peuvent notamment inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une pression artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation du taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Tractus gastro-intestinal
La diarrhée doit être envisagée comme un effet possible de la naloxone.
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez des patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec début d'occlusion intestinale. Par conséquent, l'utilisation d'Oxycodone Naloxone Spirig HC n'est pas recommandée chez ces patients.
L'administration d'Oxycodone Naloxone Spirig HC n'est pas recommandée avant et pendant les 12-24 heures suivant une intervention chirurgicale. Le moment de la première prise d'Oxycodone Naloxone Spirig HC après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.
Hypotension
Chez les patients prédisposés (en cas de circulation instable, p.ex.), de nettes chutes de la pression artérielle peuvent parfois être observées.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent entraîner un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire ainsi que le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite. L'association oxycodone/naxolone doit donc être administrée avec précaution chez les patients atteints de pancréatite et de maladies des voies biliaires.
Mode d'administration
La prudence s'impose en cas de passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament avec le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adéquate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés retard Oxycodone Naloxone Spirig HC sont destinés à l'administration par voie orale uniquement. L'utilisation abusive par voie parentérale des composants du comprimé (en particulier du talc) peut entraîner une nécrose tissulaire locale et des granulomes pulmonaires ou provoquer d'autres effets indésirables sévères et potentiellement fatals.
Afin de ne pas altérer la libération prolongée des comprimés retard, ceux-ci doivent être avalés en entier. Le sillon de sécabilité permet de diviser les dosages 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg et 40 mg/20 mg, ce qui en facilite la prise. Les comprimés retard entiers ou divisés en deux doses égales ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés encore plus, car cela entraînerait une libération accélérée des principes actifs et l'absorption d'une dose potentiellement létale d'oxycodone (voir également «Surdosage»).
Oxycodone Naloxone Spirig HC n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ayant pas été évaluées, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
La prise d'Oxycodone Naloxone Spirig HC peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
Oxycodone Naloxone Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsL'utilisation concomitante avec d'autres dépresseurs du système nerveux central tels que d'autres opioïdes, sédatifs, benzodiazépines ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, relaxants musculo-squelettiques, antihistaminiques sédatifs, gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool, peut entraîner des effets dépresseurs additifs qui peuvent conduire à une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou un décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Un syndrome sérotoninergique peut apparaître en cas d'administration concomitante d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) et de médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ADT). Un syndrome sérotoninergique peut s'exprimer sous forme d'altérations de l'état mental, d'instabilité du système nerveux autonome, d'anomalies neuromusculaires et/ou de symptômes gastro-intestinaux.
Oxycodone Naloxone Spirig HC n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également «Mises en garde et précautions»).
Des modifications significatives dans les deux sens du temps de thromboplastine (International Normalized Ratio/INR, temps de Quick) ont été observées lors de l'administration concomitante d'oxycodone et de dérivés de la coumarine.
Des interactions médicamenteuses entre l'oxycodone et d'autres principes actifs via le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent avoir des conséquences sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'effet analgésique et l'innocuité de l'oxycodone (voir «Pharmacocinétique»).
Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (p.ex. la clarithromycine), les agents antifongiques imidazolés (p.ex. le kétoconazole), les inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et ainsi conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone et à une surproduction de l'oxymorphone (métabolite actif) avec augmentation des effets pharmacodynamiques.
Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent augmenter la clairance de l'oxycodone, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.
Les inhibiteurs du CYP2D6, comme la paroxétine et la quinidine, peuvent conduire à une diminution de la clairance de l'oxycodone et ainsi à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.
Aucune interaction entre l'oxycodone et la naloxone n'a été observée aux posologies thérapeutiques d'Oxycodone Naloxone Spirig HC.
Aux concentrations thérapeutiques, la probabilité d'interactions cliniquement significatives entre le paracétamol, l'acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l'association oxycodone/naloxone est minime.
L'administration concomitante d'oxycodone avec des anticholinergiques ou des médicaments ayant une activité anticholinergique (par ex. antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, myorelaxants, médicaments antiparkinsoniens) peut augmenter les effets indésirables anticholinergiques.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'Oxycodone Naloxone Spirig HC pendant la grossesse ou l'accouchement. Des données recueillies chez un nombre limité de femmes enceintes exposées à l'oxycodone n'indiquent pas l'existence d'un risque accru de malformations congénitales. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. La disponibilité systémique de la naloxone après administration d'Oxycodone Naloxone Spirig HC chez la femme est cependant relativement faible (voir «Pharmacocinétique»). L'oxycodone et la naloxone passent la barrière placentaire. Aucune étude n'a été menée chez l'animal avec l'association oxycodone/naloxone (voir «Données précliniques»). Toutefois, des études réalisées chez l'animal avec uniquement l'oxycodone ou la naloxone ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
L'administration de Oxycodone Naloxone Spirig HC pendant l'accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
L'utilisation prolongée de Oxycodone Naloxone Spirig HC pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté ni traité à temps. Le traitement doit se dérouler conformément aux protocoles développés par des experts en néonatalogie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire chez une femme enceinte durant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes et assurez-vous que le traitement adéquat soit disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Oxycodone Naloxone Spirig HC ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est clairement supérieur aux risques possibles pour le fœtus ou pour le nouveau-né.
Allaitement
L'oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et des effets de l'oxycodone peuvent donc apparaître chez l'enfant allaité.
On ignore si la naloxone passe également dans le lait maternel. Les concentrations systémiques de naloxone sont toutefois très faibles après l'administration d'Oxycodone Naloxone Spirig HC (voir «Pharmacocinétique»). Il existe un risque pour l'enfant allaité, en particulier lors de la prise répétée d'Oxycodone Naloxone Spirig HC par la mère pendant l'allaitement.
Oxycodone Naloxone Spirig HC ne doit pas être pris pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
On ne dispose pas de données cliniques concernant la fertilité. Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité liée à l'oxycodone et la naloxone (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOxycodone Naloxone Spirig HC peut diminuer la capacité du patient à conduire et à utiliser des machines, en particulier en début du traitement, lors de l'ajustement des doses ou en cas de changement de traitement au profit de Oxycodone Naloxone Spirig HC et si Oxycodone Naloxone Spirig HC est associé à l'alcool ou à d'autres substances à effet dépresseur central. La mise en place de restrictions n'est pas obligatoire avec un traitement stable. De ce fait, les patients doivent demander l'avis de leur médecin avant de conduire ou d'utiliser des machines.
Effets indésirablesLes fréquences sont définies comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Occasionnel: troubles de la pensée, anxiété, confusion, dépression, nervosité, agitation.
Fréquence inconnue: humeur euphorique, hallucinations, cauchemars, agressivité, pharmacodépendance.
Affections du système nerveux
Fréquent: étourdissements, céphalée, somnolence.
Occasionnel: convulsions (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), troubles de l'attention, dysgueusie, troubles de la parole, tremblements, indolence.
Fréquence inconnue: paresthésies, sédation.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnel: angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant une coronaropathie), palpitations (liées au syndrome de sevrage).
Rare: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquent: bouffées de chaleur.
Occasionnel: diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnel: dyspnée, rhinorrhée, toux.
Rare: bâillements.
Fréquence inconnue: dépression respiratoire, syndrome d'apnées centrale du sommeil.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, nausées, vomissements.
Occasionnel: flatulence.
Fréquence inconnue: éructation.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques, colique hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: hyperhidrose, prurit, rash.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctiv
Occasionnel: spasmes musculaires, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: urgence mictionnelle.
Fréquence inconnue: rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: baisse de la libido.
Fréquence inconnue: troubles de l'érection.
Affections généraux
Fréquent: asthénie, fatigue.
Occasionnel: douleurs thoraciques, frissons, douleurs, œdèmes périphériques, malaise, soif, perte de poids.
Rare: prise de poids.
Fréquence inconnue: syndrome de sevrage.
Lésions
Occasionnel: lésions dues à des accidents.
Pour l'oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits et pourraient donc également survenir sous Oxycodone Naloxone Spirig HC.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: déshydratation.
Affections psychiatriques
Occasionnel: labilité des affects, agitation.
Affections du système nerveux
Occasionnel: amnésie, augmentation du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie.
Fréquence inconnue: hyperalgésie.
Affections oculaires
Occasionnel: myosis.
Affections vasculaires
Occasionnel: vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: bronchospasmes.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: dysphagie, hoquet, iléus.
Fréquence inconnue: caries dentaires, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: cholestase, spasmes du sphincter d'Oddi.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: sécheresse cutanée.
Rare: urticaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: hypogonadisme.
Fréquence inconnue: aménorrhée.
Affections généraux
Occasionnel: frissons, œdèmes.
Fréquence inconnue: syndrome de sevrage néonatal, développement d'une tolérance.
Description de certains effets indésirables
Des nausées et des vomissements ne se manifestent souvent qu'au début du traitement et disparaissent spontanément au bout de quelques jours. Dans certains cas, il peut être indiqué d'administrer un antiémétique.
L'utilisation répétée d'Oxycodone Naloxone Spirig HC, même à des doses thérapeutiques, peut entraîner une pharmacodépendance.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageComme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
Signes et symptômes
En fonction du type d'administration, une intoxication ou un surdosage d'Oxycodone Naloxone Spirig HC peut se manifester par des symptômes induits par l'oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).
Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont les nausées, les vomissements, l'hypotension, la bradycardie, le prolongement de l'intervalle QT, la diminution du tonus musculaire et l'atonie intestinale. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d'oxycodone.
La survenue de symptômes d'un surdosage dus uniquement à la naloxone est peu probable.Traitement
Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de l'oxycodone = 3-4 heures); en outre, Oxycodone Naloxone Spirig HC présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
Les symptômes de sevrage dus à un surdosage de naloxone doivent être traités de manière systématique.
Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.
Propriétés/EffetsCode ATC
N02AA55
Mécanisme d'action
L'oxycodone et la naloxone présentent une affinité pour les récepteurs aux opioïdes de types kappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la moelle épinière et les organes périphériques (p.ex. l'intestin).
L'oxycodone est un agoniste pur de ces récepteurs sans effet antagoniste.
A l'inverse, la naloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs aux opioïdes.
Pharmacodynamique
Les effets thérapeutiques de l'oxycodone, générés par sa liaison aux récepteurs endogènes aux opioïdes dans le système nerveux central (SNC), sont principalement des effets analgésiques, anxiolytiques, antitussifs et sédatifs.
L'oxycodone a un mode d'action semblable à celui de la morphine, mais diffère de cette dernière dans sa pharmacocinétique et son métabolisme.
En raison de l'effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité de la naloxone administrée par voie orale est d'environ 2% (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc peu probable que la naloxone ait des effets systémiques cliniquement significatifs après administration par voie orale.
La naloxone présentant une affinité plus élevée pour les récepteurs localisés dans l'intestin que l'oxycodone, la survenue de troubles de la fonction intestinale caractéristiques du traitement par des opioïdes est nettement diminuée.
En cas de troubles préexistants de la fonction intestinale, l'ampleur et la sévérité de cet effet indésirable peuvent en particulier être atténuées.
Par rapport aux formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide, Oxycodone Naloxone Spirig HC exerce une analgésie nettement plus longue (voir également «Pharmacocinétique»).
Des études précliniques ont mis en évidence différents effets des opioïdes naturels sur les éléments du système immunitaire. L'importance clinique de ces observations n'est pas connue. On ignore si l'oxycodone (opioïde semi-synthétique) exerce des effets similaires aux opioïdes naturels sur le système immunitaire.
Efficacité clinique
Une étude randomisée, contrôlée contre placebo et substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 463 patients présentant des douleurs dorsales chroniques modérées à fortes a montré que l'administration quotidienne de chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard (dose de 20 mg/10 mg à 40 mg/20 mg) a permis de réduire de manière significative (réduction de 42%, p<0,0001) les événements douloureux récurrents par rapport à un placebo. L'efficacité en termes de contrôle de la douleur était alors tout à fait comparable à l'effet obtenu avec 20-40 mg d'oxycodone retard.
Une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant quatre semaines avec des groupes parallèles chez 185 patients présentant des douleurs cancéreuses modérées à fortes a mis en évidence la non-infériorité de chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard face à l'oxycodone retard en ce qui concerne le contrôle de la douleur (critère d'évaluation secondaire de l'étude).
Au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 322 patients présentant des douleurs non cancéreuses modérées à fortes et une constipation induite par les opioïdes, une défécation spontanée supplémentaire a en moyenne été enregistrée pendant la dernière semaine de traitement chez les patients qui ont reçu chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard à raison de 20 mg/10 mg à 50 mg/25 mg par jour par rapport à ceux qui ont reçu 20 à 50 mg d'oxycodone retard (p <0,0001). L'emploi de laxatifs au cours des quatre premières semaines était significativement plus faible dans le groupe sous chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard que dans le groupe sous oxycodone retard (31% vs 55%, p<0,0001).
Des résultats semblables ont été obtenus au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant cinq semaines avec des groupes parallèles chez 243 patients présentant des douleurs tumorales et non tumorales et une constipation induite par les opioïdes, qui ont reçu des doses journalières comparables de chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard (100 mg/50 mg à 160 mg/80 mg) ou d'oxycodone retard (100 mg à 160 mg).
Le critère d'évaluation primaire (Bowel Function Index [BFI]: constipation maximale = 100 points) était basé sur un questionnaire destiné aux patients. Au départ, les résultats associés étaient en moyenne de 68 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et de 67 points pour l'oxycodone. Au bout d'une semaine, on a observé une baisse de 28 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et de 13 points pour l'oxycodone et après cinq semaines, le BFI était de 37 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et de 52 points pour l'oxycodone. Il s'agit de résultats significatifs tant sur le plan statistique que clinique.
Un critère d'évaluation secondaire portait sur le nombre de défécations par semaine. Au départ, il s'agissait en moyenne de 3,8 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et de 3,7 pour l'oxycodone. Après une semaine, la fréquence a augmenté à 6,7 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et à 4,3 pour l'oxycodone. Après 5 semaines, elle était de 5,2 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone et de 4,7 pour l'oxycodone.
Par ailleurs, cette étude a mis en évidence l'équivalence de chlorhydrate d'oxycodone/chlordydrate de naloxone sous forme retard par rapport à l'oxycodone retard s'agissant du contrôle de la douleur. Des doses supérieures de naloxone n'ont donc pas eu d'influence sur l'effet analgésique de l'oxycodone.
Dans toutes ces études, des formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide ont été utilisées à titre de médicament de réserve et pour la titration posologique (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint jusqu'à 87% après administration par voie orale.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'oxycodone sont obtenues après un intervalle médian de 3 à 4 heures, par rapport à 0,75-1,25 heure (valeur médiane) pour les formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide.
Etant donné la courte durée de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone contenue dans Oxycodone Naloxone Spirig HC, ses concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 24 heures.
Par rapport à une prise d'Oxycodone Naloxone Spirig HC à jeun, on a observé lors de la prise d'Oxycodone Naloxone Spirig HC après un petit-déjeuner riche en graisses une hausse cliniquement non significative de 17% maximum pour l'AUC (aire sous la courbe) et de 42% maximum pour la Cmax de l'oxycodone. Oxycodone Naloxone Spirig HC peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le bénéfice de la naloxone est obtenu localement au niveau de l'appareil gastro-intestinal. Après l'absorption, elle est métabolisée de manière intensive dans le foie et l'intestin en 6β-naloxol, en naloxone-3-glucuronide et en 6β-naloxol-glucuronide. En cas d'administration orale, la naloxone présente une biodisponibilité absolue de 2% environ, d'où des concentrations plasmatiques systémiques négligeables et l'absence d'antagonisme significatif de l'effet analgésique central de l'oxycodone. Des analyses pharmacocinétiques sont menées avec le naloxone-3-glucuronide en tant que paramètre de substitution.
Distribution
Le volume de distribution de l'oxycodone à l'état d'équilibre est de 2,6 l/kg et le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 45%.
L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.
La naloxone traverse la barrière placentaire. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.
Métabolisme
L'oxycodone est métabolisée au niveau hépatique par le système enzymatique du cytochrome P450 en noroxycodone, oxymorphone, noroxymorphone et en divers glucuronides.
L'oxycodone est principalement métabolisée en noroxycodone (métabolite principal) par les enzymes du CYP3A4 et en oxymorphone par le CYP2D6. Ces deux métabolites sont ensuite transformés en noroxymorphone.
La noroxymorphone et surtout l'oxymorphone, deux métabolites, possèdent des propriétés pharmacodynamiques parfois plus prononcées que celles de l'oxycodone.
Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré que des interactions cliniquement significatives entre Oxycodone Naloxone Spirig HC et d'autres substances sont peu probables.
Élimination
L'oxycodone et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine.
La demi-vie d'élimination de l'oxycodone dans le plasma est d'environ 4,5 heures.
La naloxone est éliminée dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques de l'oxycodone dans les comprimés retard d'Oxycodone Naloxone Spirig HC sont équivalentes à celles de l'oxycodone dans les comprimés d'Oxycontin administrés en même temps que des comprimés retard de naloxone.
Tous les dosages d'Oxycodone Naloxone Spirig HC sont bioéquivalents proportionnellement à la dose et interchangeables
Cinétique pour certains groupes de patients
Différence entre sexes
Au cours des études pharmacocinétiques, l'AUC moyenne de l'oxycodone ajustée en fonction du poids corporel était jusqu'à 25% plus élevée chez les femmes non habituées aux opioïdes que chez les hommes.
Troubles de la fonction hépatique
Par comparaison avec les sujets sains, des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et des concentrations plasmatiques plus faibles d'oxymorphone peuvent être relevées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Oxycodone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 143% (IC à 90%: 111, 184), à 319% (IC à 90%: 248, 411) et à 310% (IC à 90%: 241, 398) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 120% (IC à 90%: 99, 144), à 201% (IC à 90%: 166, 242) et à 191% (IC à 90%: 158, 231) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 108% (IC à 90%: 70, 146), à 176% (IC à 90%: 138, 215) et à 183% (IC à 90%: 145, 221) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Naloxone
Par comparaison avec les sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 411% (IC à 90%: 152, 1112), à 11518% (IC à 90%: 4259, 31149) et à 10666% (IC à 90%: 3944, 28847) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 193% (IC à 90%: 115, 324), à 5292% (IC à 90%: 3148, 8896) et à 5252% (IC à 90%: 3124, 8830) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante de la naloxone n'ont pas pu être calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone sont donc basées sur les valeurs de l'AUCt.
Naloxone-3-glucuronide
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 157% (IC à 90%: 89, 279), à 128% (IC à 90%: 72, 227) et à 125% (IC à 90%: 71, 222) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 141% (IC à 90%:100, 197) en cas d'insuffisance hépatique légère et à 118% (IC à 90%: 84, 166) en cas d'insuffisance hépatique modérée, et a diminué à 98% (IC à 90%: 70, 137) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 117% (IC à 90%: 72, 161) en cas d'insuffisance hépatique légère et diminué à 77% (IC à 90%: 32, 121) et à 94% (IC à 90%: 49, 139) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
Par comparaison avec les sujets sains, les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et de ses métabolites. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Oxycodone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 153% (IC à 90%: 130, 182), à 166% (IC à 90%: 140, 196) et à 224% (IC à 90%: 190, 266) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 110% (IC à 90%: 94, 129), à 135% (IC à 90%: 115, 159) et à 167% (IC à 90%: 142, 196) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 149%, à 123% et à 142% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Naloxone
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 2850% (IC à 90%: 369, 22042), à 3910% (IC à 90%: 506, 30243) et à 7612% (IC à 90%: 984, 58871) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 1076% (IC à 90%: 154, 7502), à 858% (IC à 90%: 123, 5981) et à 1675% (IC à 90%: 240, 11676) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont donc été basées sur les valeurs de l'AUCt. L'incapacité à caractériser suffisamment les concentrations plasmatiques de la naloxone chez des sujets sains a pu influer sur les quotients.
Naloxone-3-glucuronide
Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 220% (IC à 90%: 148, 327), à 370% (IC à 90%: 249, 550) et à 525% (IC à 90%: 354, 781) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 148% (IC à 90%: 110, 197), à 202% (IC à 90%: 151, 271) et à 239% (IC à 90%: 179, 320) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide n'a pas significativement changé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
Oxycodone
En moyenne, l'AUCt de l'oxycodone a augmenté à 118% (IC à 90%: 103, 135) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. En moyenne, la Cmax de l'oxycodone a augmenté à 114% (IC à 90%:102,127). La Cmin de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 128% (IC à 90%: 107, 152).
Naloxone
L'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 182% (IC à 90%: 123, 270) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 173% (IC à 90%:107, 208). La Cmin de la naloxone a augmenté en moyenne à 317% (IC à 90%: 142, 708).
Naloxone-3-glucuronide
En moyenne, l'AUCt du naloxone-3-glucuronide a augmenté à 128% (IC à 90%: 113, 147) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 127% (IC à 90%:112,144). La Cmin du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 125% (IC à 90%: 105, 148).
Polymorphismes génétiques
L'obtention d'un effet analgésique plus faible est possible chez les métabolisateurs lents du CYP2D6 (7-8% des individus de race blanche). Chez les métabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6 (2 4% des individus de race blanche), un effet analgésique plus important et un risque d'effets indésirables plus élevé sont possibles.
Usage incorrect et abus
Afin de ne pas entraver la libération prolongée du principe actif des comprimés retard, les comprimés retard doivent être avalés entiers. Sillon de sécabilité permet de diviser les dosages 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg et 40 mg/20 mg, ce qui en facilite la prise. Les comprimés retard entiers ou divisés en deux doses égales ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés encore plus.
Les comprimés retard entiers ou divisés en deux doses égales ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés encore plus car cela entrainerait une libération plus rapide du principe actif.
La naloxone est biodisponible en cas d'administration parentérale et peut entraîner un antagonisme significatif de l'effet de l'oxycodone.
En cas d'administration intranasale, la naloxone a une vitesse d'élimination lente et présente une demi-vie de 9 heures environ (voie intraveineuse: 1-1,5 h).
Lors d'une étude menée chez des rats dépendants à l'oxycodone, l'administration intraveineuse d'oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.
Par conséquent, l'utilisation abusive d'Oxycodone Naloxone Spirig HC comprimés retard ne procurera pas l'effet désiré.
Données précliniquesRésultats des essais avec l'association
L'association oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a été évaluée dans une étude de quatre semaines chez le rat aux doses de 5/2,5, 50/25 et 200/100 mg/kg et dans une étude de quatre semaines chez le chien aux doses de 5/2,5, 10/5 et 20/10 mg/kg. Aucun effet de synergie au niveau de la toxicité n'est apparu avec l'association par rapport aux monosubstances. Il faut toutefois mentionner que l'exposition à la naloxone administrée à la NOAEL était supérieure à l'exposition clinique chez le chien (facteur 3,7–4,3) et chez le rat (facteur 1,7–3,4), mais que l'exposition à l'oxycodone n'était supérieure que chez le chien (facteur 2,3–2,7). L'exposition chez le rat se situait nettement en dessous de l'exposition chez l'être humain (facteur 0,1–0,2).
Résultats pour les substances utilisées en monothérapie
Mutagénicité
Lors des études in vitro, l'oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène. Cependant, dans des conditions in vivo, aucun effet n'a été observé, même à des doses toxiques. Le risque génotoxique de l'utilisation thérapeutique d'Oxycodone Naloxone Spirig HC chez l'être humain peut être considéré comme faible.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec l'association oxycodone/naloxone.
Le potentiel carcinogène de l'oxycodone a été examiné dans une étude de deux ans menée chez des rats avec une posologie orale allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 0,4 fois une dose chez l'homme de 160 mg/jour). Aucun effet néoplasique n'a été observé.
Une étude de carcinogénicité chez le rat, réalisée sur une période de 24 mois avec la naloxone administrée par voie orale à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, a montré que, dans ces conditions, la naloxone n'est pas cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association oxycodone/naloxone.
Les études menées avec les deux substances séparément ont montré que l'oxycodone n'a pas de répercussions sur la fertilité et sur le développement embryonnaire précoce chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg de poids corporel (équivalant à 0,5 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), ni chez le lapin à des doses allant jusqu'à 125 mg/kg de poids corporel (équivalant à 15 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), qui ont eu des effets toxiques sévères chez les mères en période de gestation. Chez le lapin, l'évaluation statistique des données issues de chaque fœtus a cependant montré une augmentation dose-dépendante des troubles du développement (augmentation de l'incidence de 27 vertèbres présacrées ou des paires de côtes supplémentaires). Lors de l'analyse statistique de ces paramètres sur l'ensemble de la portée, seule l'incidence de 27 vertèbres présacrées était plus élevée et uniquement dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg.
Dans une étude portant sur le développement pré- et post-natal chez le rat, la génération F1 du groupe recevant 6 mg/kg/jour présentait un poids corporel inférieur à celui des rats du groupe témoin ayant reçu des doses induisant une diminution du poids et de la prise de nourriture des mères (NOAEL 2 mg/kg de poids corporel).
Au cours d'une étude récente chez l'animal, l'administration prolongée de 15 mg/kg/jour d'oxycodone (équivalant à une dose de 160 mg/jour chez l'être humain) à des mères a entraîné des troubles de l'apprentissage subtils et passagers chez la progéniture mâle, mais pas chez la progéniture femelle. De plus, une réduction pondérale et des modifications au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ont été constatées chez les animaux le jour après leur naissance.
Les études de reproduction standard menées avec la naloxone montrent que des doses orales élevées de naloxone ne sont ni tératogènes ni embryo- ou fœtotoxiques et qu'elles n'influent pas sur le développement péri- et post-natal. La naloxone à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné une augmentation de la mortalité de la progéniture immédiatement après la naissance à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (p.ex. perte de poids, convulsions). Cependant, chez les jeunes animaux survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n'a été observé.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation65931 (Swissmedic).
PrésentationOxycodone Naloxone Spirig HC 5 mg/2,5 mg comprimés retard: 30, 60 [A+]
Oxycodone Naloxone Spirig HC 10 mg/5 mg comprimés retard avec sillon de sécabilité sur les deux faces: 30, 60 [A+]
Oxycodone Naloxone Spirig HC 20 mg/10 mg comprimés retard avec sillon de sécabilité sur les deux faces: 30, 60 [A+]
Oxycodone Naloxone Spirig HC 30 mg/15 mg comprimés retard avec sillon de sécabilité sur les deux faces: 30, 60 [A+]
Oxycodone Naloxone Spirig HC 40 mg/20 mg comprimés retard avec sillon de sécabilité sur les deux faces: 30, 60 [A+]
Titulaire de l’autorisationSpirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025
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