Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA08
Groupe pharmacothérapeutique
Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et diurétique
Mécanisme d'action / Effet pharmacodynamique
Olmésartan Plus Sandoz est la combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, et d'un thiazidique, l'hydrochlorothiazide. La combinaison de ces substances montre un effet antihypertenseur additif, la tension artérielle étant diminuée plus fortement que par chacun des composants administré seul.
L'administration une fois par jour d'Olmésartan Plus Sandoz permet d'obtenir une baisse efficace et équilibrée de la tension artérielle pendant un intervalle de dose de 24 heures.
Olmésartan médoxomil
Mécanisme d'action
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (Type AT1) sélectif, actif par voie orale. On suppose donc que tous les effets de l'angiotensine II médiés par le récepteur AT1 sont bloqués indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
L'antagonisme sélectif vis-à-vis des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation du taux plasmatique de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution limitée des concentrations plasmatiques d'aldostérone.
Pharmacodynamique
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive primaire du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle sur le récepteur de type 1 (AT1).
Dans l'hypertension, l'olmésartan médoxomil entraîne une baisse dose dépendante durable de la tension artérielle. On ne dispose d'aucun indice en faveur d'une hypotension liée à la première dose, d'une tachyphylaxie au cours d'un traitement prolongé ni d'une hypertension artérielle de rebond après la fin du traitement.
Une administration d'olmésartan médoxomil une fois par jour permet d'obtenir une baisse efficace et régulière de la tension artérielle pendant l'intervalle de dose de 24 heures. Une administration unique entraîne une baisse identique à la dose totale quotidienne répartie en deux prises séparées.
Pendant un traitement continu, les baisses tensionnelles maximales sont atteintes dans un délai de 8 semaines après le début du traitement, une part considérable de l'effet hypotenseur étant déjà observé après 2 semaines de traitement.
L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la morbi-mortalité reste inconnu à ce jour.
Efficacité clinique
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3,2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8,2% (178 patients sur 2160) des patients du groupe sous olmésartan et 9,8% (210 patients sur 2139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0,7%) vs 3 patients (0,1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0,6%) vs 8 patients (0,4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0,8%) vs 26 (1,2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0,5%) vs 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1,2%) vs 15 patients (0,7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3,1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41,1%) et chez 129 patients (45,4%) du groupe sous placebo (HR: 0,97 (IC à 95% 0,75 à 1,24); p= 0,791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par l'olmésartan (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3,5%) sous olmésartan vs 3 patients (1,1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6,7%) vs 20 (7,0%), AVC non mortels 8 (2,8%) vs 11 patients (3,9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1,1%) vs 7 (2,5%).
Hydrochlorothiazide
Mécanisme d'action
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Pharmacodynamique
La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6–12 heures environ.
Des études épidémiologiques ont montré que le traitement prolongé par l'hydrochlorothiazide diminuait le risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire.
Efficacité clinique
Voir rubrique «Pharmacodynamique».
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation doseeffet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,93.7 (IC 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique et innocuité
Combinaison de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide
Pharmacodynamique/Efficacité clinique
La combinaison d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide entraîne des baisses tensionnelles additives, qui en général s'additionnent en fonction des doses de chaque principe actif individuel. Dans des études poolées contrôlées contre placebo, la prise de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide entraîne, comparativement au placebo, des baisses tensionnelles systoliques/diastoliques moyennes entre 12/7 et 16/9 mmHg.
Chez les patients dont la tension artérielle sous monothérapie ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante par 20 mg olmésartan médoxomil, on a montré que la prise supplémentaire de 12,5 mg et 25 mg hydrochlorothiazide entraîne une baisse complémentaire de la tension artérielle systolique et diastolique sur 24 heures de 7/5 mmHg, voire 12/7 mmHg, la mesure de la tension artérielle étant réalisée en ambulatoire sur 24 heures. La baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique, 24 heures après la dernière prise de comprimés pelliculés comparée à la valeur initiale a atteint 11/10 mmHg, voire 16/11 mmHg.
L'efficacité du traitement par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été maintenue au cours d'un traitement à long terme d'un an. L'arrêt de l'olmésartan médoxomil, avec ou sans traitement simultané par hydrochlorothiazide n'a pas entraîné d'hypertension de rebond.
Les combinaisons fixes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été examinées dans 3 études chez 1482 patients hypertendus.
Une étude en double aveugle réalisée chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle a évalué l'efficacité du traitement combiné par l'omésartan meoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg comparé à une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil. Le paramètre principal d'efficacité était la réduction moyenne de la de la tension artérielle diastolique en position assise. Après 8 semaines de traitement, la tension artérielle systolique/diastolique dans le groupe qui avait reçu la combinaison a diminué de 31,9/18,9 mmHg comparativement à 26,5/15,8 mmHg dans le groupe sous monothérapie (p<0,0001).
Dans une étude en double aveugle, mais non contrôlée, une deuxième phase comportait la titration d'olmésartan médoxomil 40 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg ainsi que d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez des patients qui n'avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement instauré jusqu'à présent. Cette titration a entraîné une baisse supplémentaire significative de la tension systolique/diastolique.
Une deuxième étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité d'une utilisation supplémentaire d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension artérielle, malgré une monothérapie de 8 semaines avec olmésartan médoxomil 40 mg ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante. Les patients ont reçu pendant 8 semaines supplémentaires uniquement olmésartan médoxomil 40 mg ou bien en supplément 12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide. Un quatrième groupe a reçu olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg.
L'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné, comparativement au traitement par l'olmésartan médoxomil 40 mg administré seul, une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001), voire 7,4/5,3 mmHg (p <0,0001).
Une comparaison entre des patients qui avaient reçu olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg ou olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative concernant la baisse de la tension artérielle systolique de 2,6 mmHg grâce à la combinaison de dose plus élevée (p=0,0255). Lors de la baisse de la tension artérielle diastolique, on a observé une différence de 0,9 mmHg. Une surveillance ambulatoire basée sur les modifications moyennes des valeurs tensionnelles diastoliques et systoliques pendant 24 heures, réalisée le jour et la nuit, a confirmé les résultats des mesures tensionnelles classiques.
Une autre étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité du traitement combiné par l'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg et olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle n'était pas contrôlée de façon satisfaisante après un traitement de 8 semaines par l'olmésartan médoxomil 40 mg.
Après huit semaines de traitement combiné, la tension systolique/diastolique était significativement réduite comparativement aux chiffres initiaux dans le groupe traité par l'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg de 17,1/10,5 mmHg et dans le groupe traité par l'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg de 17,4/11,2 mmHg. La différence entre les deux groupes de traitements n'était pas statistiquement significative sur la mesure tensionnelle classique, ce qui peut s'expliquer par la relation dose-efficacité linéaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'olmésartan médoxomil.
Toutefois, à l'aide d'une surveillance de la tension artérielle réalisée en ambulatoire, une différence clinique nette et statistiquement significative a été observée sur la tension diastolique systolique mesurée sur 24 heures, le jour et la nuit, grâce à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg comparativement à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg.
L'effet hypotenseur d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide était indépendant de l'âge et du sexe des patients et comparable chez les patients diabétiques ou non.
Informations supplémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).