Propriétés/Effets

Code ATC
N06AX26
Groupe pharmacothérapeutique: autres antidépresseurs
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la vortioxétine est lié à sa modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et à l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques montrent que la vortioxétine agit en tant qu'antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, qu'agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, qu'agoniste des récepteurs 5-HT1A et qu'inhibiteur du transporteur de la 5-HT conduisant à une modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes, y compris les systèmes de la sérotonine, la norépinéphrine, la dopamine, l'histamine, l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseurs et anxiolytiques ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire, observés avec la vortioxétine dans les études chez l'animal. Néanmoins, la contribution précise des différentes cibles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.
Chez l'homme, deux études de tomographie par émission de positrons (TEP) ont été conduites pour quantifier, au moyen de ligands du transporteur de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB), l'occupation du transporteur de la 5-HT dans le cerveau à différentes posologies. L'occupation moyenne du transporteur de la 5-HT était d'environ 50% à 5 mg/jour, 65% à 10 mg/jour et atteignait plus de 80% à 20 mg/jour dans les régions cérébrales d'intérêt. La vortioxétine a montré des effets cliniquement antidépresseurs dès une occupation de 50% du transporteur de la 5-HT.
Pharmacodynamique
Voir interactions pharmacodynamiques et mécanisme d'action.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 10 900 patients, parmi lesquels plus de 6700 ont été traités par la vortioxétine pour des dépressions (trouble dépressif majeur (TDM)). Quatorze études à dose fixe de 6 ou 8 semaines, menées en double aveugle et contrôlées versus placebo, ont été conduites pour évaluer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte ainsi que chez le patient âgé. Dix de ces 14 études ont démontré l'efficacité de la vortioxétine avec au moins 2 points de différence sur les échelles MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) ou HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale 24 items). La pertinence clinique a été confirmée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission (proportion de «Responders» et «Remitters»), ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement).
L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose. En outre, dans l'intervalle posologique de 5 à 20 mg/jour, la vortioxétine a montré une efficacité sur le large éventail de symptômes dépressifs (mesurée par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS).
Traitement d'entretien
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients ayant atteint une rémission après une période de traitement de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo, et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0.004) au placebo sur le critère principal, le délai de rechute de dépression (TDM). Avec un risque relatif de 2.0, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.
Patients âgées
Dans l'étude de 8 semaines, à dose fixe, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs âgés (âgés de ≥65 ans, n = 452, dont 156 patients sous vortioxétine), la vortioxétine 5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D24. Il a été observé une différence de 4.7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).
Patients souffrant d'une dépression sévère ou d'une dépression avec des symptômes d'anxiété marqués
L'efficacité antidépressive a également été démontrée chez des patients souffrant d'une dépression sévère (score total MADRS à l'inclusion ≥30) et chez des patients dépressifs présentant des symptômes d'anxiété marqués (score total HAM-A à l'inclusion ≥20) dans les études à court terme chez l'adulte (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2.8 à 7.3 points et de 3.6 à 7.3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients. Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.
Patients présentant une réponse insuffisante au traitement par ISRS/IRSN
Dans une étude comparative de 12 semaines, à doses variables, en double aveugle, menée chez des patients présentant une dépression modérée à sévère qui n'avaient pas suffisamment répondu à un traitement par ISRS/IRSN pour l'épisode actuel et avaient donc changé de traitement antidépresseur, la vortioxétine à la dose de 10-20 mg/jour a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine à la dose de 25-50 mg/jour, sur l'amélioration du score total MADRS (la différence moyenne entre la vortioxétine versus l'agomélatine à la semaine 8 (le critère principal) était de -2.2 (95% CI: -3.5 à -0.8, p = 0.0018, MMRM). La pertinence clinique a été confirmée par le taux de rémission (40.5% avec la vortioxétine versus 29.5% avec l'agomélatine; p <0.01) ainsi qu'une amélioration des scores CGI-I (-0.3, 95% CI: -0.4 à -0.1, p <0.01) et SDS (Sheehan Disability Scale) (-2.2, 95% CI: -3.6 à -0.8, p <0.01).
Effets de la vortioxétine sur les scores du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), du «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) (mesures objectives), ainsi que du «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) et du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» (CPFQ) (mesures subjectives)
L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant de dépression (trouble dépressif majeur (TDM)) a été étudiée dans 2 études de courte durée, contrôlées versus placebo chez l'adulte, et dans 1 étude de courte durée, contrôlée versus placebo chez le patient âgé, dans lesquelles une mesure effective des performances cognitives (notamment des fonctions exécutives, de l'attention, et de la vitesse de traitement) a été entreprise au moyen du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST). La vortioxétine était significativement supérieure au placebo sur le DSST, avec une différence allant de 1.75 (p = 0.019) à 4.01 (p <0.0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2.79 (p = 0.023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans la méta-analyse (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet standardisée de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0.35 (p <0.05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la méta-analyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p <0.05) avec une taille d'effet standardisée de 0.24. Dans les 3 études, la vortioxétine a présenté surtout un effet direct, après prise en compte de l'effet sur les symptômes de la dépression.
Dans l'étude qui a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne à l'aide du test «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA), la vortioxétine différait du placebo (8.0 points pour la vortioxétine et 5.1 points pour le placebo (p = 0.0003)). Dans cette étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le «Perceived Deficits Questionnaire». Les résultats étaient de -15.1 pour la vortioxétine et de -10.8 pour le placebo (p = 0.002, MMRM). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire». Les résultats étaient de -8.1 pour la vortioxétine et de -6.9 pour le placebo (p = 0.086, MMRM).
Tolérance et sécurité
La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour de plus amples informations sur les effets indésirables, voir Effets indésirables.
L'incidence de l'insomnie ou de la somnolence n'a pas été augmentée sous vortioxétine par rapport au placebo.
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes de sevrage après l'arrêt brutal du traitement par la vortioxétine a été systématiquement évalué. Aucune différence cliniquement pertinente par rapport au placebo n'a été observée en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes de sevrage, ni après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ni à long terme (24 à 64 semaines) par la vortioxétine.
Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée avec l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Les doses de 5 à 15 mg n'ont montré aucune différence par rapport au placebo. La dose de vortioxétine de 20 mg a par contre été associée à une augmentation des dysfonctions sexuelles liées au traitement (TESD).
Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle dans les études cliniques à court et à long terme.
Aucune modification cliniquement significative des fonctions hépatiques ou rénales n'a été constatée dans les études cliniques.
La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients dépressifs. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé de potentiel d'allongement de l'intervalle QTc.
Pédiatrie
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, à court terme, à dose fixe (vortioxétine 10 mg/jour et 20 mg/jour), active (fluoxétine), d'efficacité et d'innocuité ont été menées; un chez les enfants âgés de 7 à 11 ans atteints de TDM et un chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de TDM. Les études comprenaient une phase d'induction placebo en simple aveugle de 4 semaines avec une intervention psychosociale standardisée (patients traités dans l'étude sur les enfants N = 677, étude sur les jeunes N = 777) et seuls les non-répondants de la phase d'induction ont été randomisés (étude sur les enfants N = 540, étude jeunesse N = 616).
Dans l'étude portant sur des enfants âgés de 7 à 11 ans, la vortioxétine n'était pas statistiquement significativement différente du placebo sur la base du score total révisé de l'échelle CDRS-R (Children's Depression Rating Scale-Revised) à la semaine 8, pas plus que la référence active (fluoxétine 20 mg/jour). ). En général, le profil des effets indésirables de la vortioxétine chez les enfants était similaire à celui observé chez les adultes, à l'exception de l'incidence plus élevée de douleurs abdominales signalées chez les enfants. Des abandons dus à des effets indésirables sont survenus chez 2,0 % des patients traités par vortioxétine 20 mg/jour, 1,3 % par vortioxétine 10 mg/jour, 0,7 % par placebo et aucun arrêt par fluoxétine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les groupes traités par la vortioxétine étaient des nausées, des maux de tête, des vomissements, des étourdissements et des douleurs abdominales. L'incidence des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales était plus élevée dans les groupes vortioxétine que dans le groupe placebo. Les idées et comportements suicidaires ont été enregistrés comme événements indésirables au cours de la période d'introduction en simple aveugle de 4 semaines (placebo 2/677 [0,3 %]) et pendant la période de traitement de 8 semaines (vortioxétine 10 mg/jour 1/151 [0,7 %] , placebo 1/153 [0,7%]). De plus, l'événement «idées suicidaires actives non spécifiques» a été rapporté dans le C-SSRS chez 5 patients au cours de la période de traitement de 8 semaines (vortioxétine 20 mg/jour 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] ) et fluoxétine 3/82 [3,7%]). Les idées et les comportements suicidaires, tels que mesurés par l'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), étaient similaires dans tous les groupes de traitement.
Dans l'étude menée auprès d'adolescents âgés de 12 à 17 ans, la vortioxétine n'était pas statistiquement significativement supérieure au placebo sur la base du score total au CDRS-R. Le score total CDRS-R pour le traitement actif de référence (fluoxétine 20 mg/jour) était statistiquement différent de celui du placebo. Le profil des effets indésirables de la vortioxétine chez les adolescents était généralement comparable à celui des adultes, à l'exception d'une incidence plus élevée d'événements liés à des douleurs abdominales et à aux idées suicidaires signalés chez les adolescents par rapport aux adultes. Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables (principalement dus à des idées suicidaires, des nausées et des vomissements) était le plus élevé chez les patients traités par vortioxétine 20 mg/jour (5,6 %), par rapport aux patients recevant de la vortioxétine 10 mg/jour (2,7 %), de la fluoxétine (3,3 %) et un placebo (1,3 %). Les événements indésirables les plus fréquemment décrits dans les groupes de traitement par vortioxétine étaient les nausées, les vomissements et les céphalées. Les événements indésirables décrits étaient des pensées et des comportements suicidaires aussi bien pendant la période initiale de 4 semaines en simple aveugle (placebo 13/777 [1,7 %]) que pendant la période de 8 semaines de traitement (vortioxétine 10 mg/jour 2/147 [1,4 %], vortioxétine 20 mg/jour 6/161 [3,7 %], fluoxétine 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). L'apparition d'idées et de comportements suicidaires, mesurée par l'échelle C-SSRS, était comparable dans tous les groupes de traitement.
Deux études d'extension ouvertes à long terme ont été menées avec des doses de vortioxétine de 5 à 20 mg/jour et des durées de traitement de 6 mois (N = 662) et 18 mois (N = 94), respectivement. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité et de tolérabilité de la vortioxétine chez les enfants et les adolescents après une utilisation à long terme était comparable à celui observé après une utilisation à court terme.
Brintellix ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques (de moins de 18 ans) présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique Posologie / Mode d'emploi).