Pharmacocinétique

Absorption
La vortioxétine est absorbée lentement mais correctement après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administration de doses multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/ml ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75%. La prise d'aliments n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (voir Posologie / Mode d'emploi).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2'600 l, ce qui indique une distribution extravasculaire marquée. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99%) et cette fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.
Métabolisme
La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique.
In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine.
In vitro, aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5. La vortioxétine est un faible substrat et un faible inhibiteur de la P-gp.
Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est de 66 heures et la clairance orale moyenne de 33 l/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues en l'espace de 2 semaines environ.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2.5 à 60 mg/jour).
Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique chez les sujets (N = 6-8) atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (critères Child-Pugh A, B ou C) a été comparée à celle des sujets sains. Après une dose de 10 ou 5 mg, les variations de l'ASC étaient inférieures à 10% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et 44% plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, tandis que les valeurs de Cmax étaient inférieures de 24%.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en raison de la fonction hépatique, cependant la prudence est recommandée (voir Mises en garde et précautions).
Troubles de la fonction rénale
Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale (classée selon la formule de Cockcroft-Gault comme légère, modérée ou sévère; n = 8 par groupe) a entraîné une augmentation modeste de l'exposition (jusqu'à 30%) comparativement aux sujets sains appariés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse après une prise unique de 10 mg de vortioxétine (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13% et de 27%, respectivement; n = 8). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en raison de la fonction rénale, cependant la prudence est recommandée (voir Mises en garde et précautions).
Patients âgés
Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥65 ans; n = 20), l'exposition à la vortioxétine (Cmax et ASC) a augmenté de jusqu'à 27% par rapport aux sujets jeunes sains (âgés de ≤45 ans), après administration de doses multiples de 10 mg/jour. La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez les patients âgés de ≥65 ans (voir Posologie / Mode d'emploi ainsi que Mises en garde et précautions).
Polymorphismes génétiques
Métaboliseurs lents du CYP2D6
Les concentrations plasmatiques de vortioxétine étaient environ deux fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. La présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 peut potentiellement augmenter l'exposition au médicament (voir Interactions). Comme chez tous les patients, une adaptation posologique doit être envisagée en fonction de la réponse individuelle (voir Posologie / Mode d'emploi).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la vortioxétine chez les patients pédiatriques atteints de dépression majeure après administration orale de 5 à 20 mg une fois par jour a été évaluée à l'aide d'une analyse d'un modèle de population basée sur les données d'une étude pharmacocinétique (7-17 ans) et de deux études d'efficacité et de sécurité (7-17 ans). La pharmacocinétique de la vortioxétine chez les patients pédiatriques était comparable à la pharmacocinétique observée chez les patients adultes.