CompositionPrincipe actif: Vortioxétine (sous forme de bromhydrate dans les comprimés pelliculés et de DL-lactate dans les gouttes buvables, solution).
Excipients:
Comprimés pelliculés:
Noyau du comprimé: mannitol (E421), cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé: hypromellose, macrogol 400, colorant: dioxyde de titane (E171); oxyde de fer rouge (E172) (dans les comprimés à 5 mg, 15 mg et 20 mg), oxyde de fer jaune (E172) (dans les comprimés à 10 mg et 15 mg).
Gouttes buvables, solution:
Hydroxypropylbétadex, éthanol (96%), eau purifiée.
Les gouttes contiennent 10.1% vol. d'alcool.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimé pelliculé:
Comprimés pelliculés à 5 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
Comprimés pelliculés à 10 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
Comprimés pelliculés à 15 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
Comprimés pelliculés à 20 mg de vortioxétine (sous forme de bromhydrate).
Aspect des comprimés pelliculés:
5 mg: comprimé pelliculé rose, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «5» sur l'autre face.
10 mg: comprimé pelliculé jaune, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «10» sur l'autre face.
15 mg: comprimé pelliculé orange, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «15» sur l'autre face.
20 mg: comprimé pelliculé rouge, en forme d'amande mesurant 5× 8.4 mm, gravé «TL» sur une face et «20» sur l'autre face.
Gouttes buvables, solution (20 mg/ml):
1 ml de solution contient 20 mg de vortioxétine (sous forme de DL-lactate) et correspond à 20 gouttes.
Chaque goutte contient 1 mg de vortioxétine.
Aspect des gouttes buvables:
Solution limpide, presque incolore à jaunâtre.
Indications/Possibilités d’emploiBrintellix est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte («épisodes dépressifs majeurs»), ainsi que pour le traitement d'entretien ultérieur chez les patients dont les symptômes dépressifs ont bien répondu à Brintellix dans la phase aiguë du traitement.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
La posologie initiale et recommandée des comprimés pelliculés et gouttes buvables de Brintellix chez les adultes âgés de moins de 65 ans est de 10 mg une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg de vortioxétine une fois par jour ou diminuée jusqu'à un minimum de 5 mg de vortioxétine une fois par jour.
Après la disparition des symptômes dépressifs, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 6 mois afin de consolider l'effet antidépresseur.
Gouttes buvables:
5 mg correspondent à 5 gouttes
10 mg correspondent à 10 gouttes
15 mg correspondent à 15 gouttes
20 mg correspondent à 20 gouttes
Arrêt du traitement
Il est possible d'arrêter brutalement la prise de Brintellix, sans réduire progressivement la dose (voir «Propriétés/Effets»).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez des patients âgés de ≥65 ans, car les données disponibles sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs du cytochrome P450
Selon la réponse individuelle du patient, l'administration d'une dose plus faible de vortioxétine peut être envisagée si un puissant inhibiteur du CYP2D6 (p.ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est associé au traitement par Brintellix (voir «Interactions»).
Inducteurs du cytochrome P450
Selon la réponse individuelle du patient, une adaptation de la dose de vortioxétine peut être envisagée si un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est associé au traitement par Brintellix (voir «Interactions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Brintellix chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Brintellix doit être administré par voie orale.
Les comprimés pelliculés et les gouttes buvables peuvent être pris avec ou sans aliments.
Les gouttes peuvent être mélangées avec de l'eau, du jus ou d'autres boissons non alcoolisées.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
Association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs ou des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A (voir «Interactions»).
Mises en garde et précautionsUtilisation chez l'enfant et l'adolescent
Brintellix n'est pas recommandé pour le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité de la vortioxétine n'ont pas été établies dans ce groupe d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des études cliniques menées avec d'autres antidépresseurs chez des enfants et adolescents ont montré un comportement suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ainsi qu'un comportement hostile (en particulier un comportement agressif et d'opposition, ainsi que des accès de colère) plus fréquent que sous placebo.
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à une augmentation du risque d'idées suicidaires, de comportement autodestructeur et de suicide (évènements de type suicidaire). Cette augmentation du risque persiste jusqu'à l'apparition d'une atténuation significative des symptômes. Comme l'amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à ce qu'une telle amélioration apparaisse. L'expérience clinique disponible jusqu'ici montre que le risque suicidaire peut augmenter lors des phases initiales de l'amélioration. Une tendance à la réduction du risque a été constatée lors de l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients de 65 ans et plus.
Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant le traitement présentent un risque notoirement accru de survenue d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport aux patients sous placebo.
Le traitement doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients, surtout de ceux à haut risque suicidaire, en particulier au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et les personnes qui s'occupent d'eux) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue de toute aggravation clinique, l'apparition d'un comportement suicidaire ou d'idées suicidaires ou tout changement inhabituel du comportement. Ils devront solliciter immédiatement un avis médical en cas de survenue de tels symptômes.
Convulsions
La survenue de convulsions est un risque potentiel associé aux antidépresseurs. Par conséquent, Brintellix doit être introduit prudemment chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou les patients présentant une épilepsie instable (voir «Interactions»). Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition pour la première fois de crises convulsives ou d'augmentation de la fréquence des crises convulsives chez un patient.
Syndrome sérotoninergique ou syndrome malin des neuroleptiques
Le traitement par Brintellix peut provoquer un syndrome sérotoninergique (SS) ou un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), qui sont des troubles pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le risque de SS ou de SMN est augmenté lors de l'utilisation concomitante d'autres substances sérotoninergiques (dont les triptans), de substances qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (dont les inhibiteurs de la MAO), d'antipsychotiques et d'autres antagonistes de la dopamine. L'apparition de signes ou de symptômes de SS ou des SMN chez les patients doit être surveillée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique sont des modifications de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie, instabilités de la pression artérielle, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (p.ex. hyperréflexie, troubles de la coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Si ces symptômes surviennent, le traitement par Brintellix doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré.
Manie/hypomanie
Brintellix doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'épisodes maniaques/d'hypomanie et doit être arrêté en cas d'accès maniaque.
Hémorragie
De rares cas d'anomalies hémorragiques, comme des ecchymoses, un purpura, et d'autres troubles hémorragiques, comme des hémorragies gastro-intestinales ou gynécologiques, ont été rapportés avec les antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). La prudence est recommandée chez les patients traités par des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour altérer la fonction plaquettaire (p.ex. les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou l'acide acétylsalicylique (AAS)) (voir «Interactions») et chez les patients présentant une tendance ou des troubles hémorragiques connus.
Hyponatrémie
De rares cas d'hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), ont été rapportés lors de l'utilisation d'antidépresseurs possédant un effet sérotoninergique (ISRS, IRSN). La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru, tels que les patients âgés, les patients présentant une cirrhose hépatique ou les patients prenant simultanément des médicaments provoquant une hyponatrémie.
L'arrêt de Brintellix doit être envisagé chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et une prise en charge médicale adaptée doit être assurée.
Patients âgés
Les données sur l'utilisation de Brintellix chez les patients âgés souffrant d'épisodes dépressifs majeurs sont limitées. La prudence est donc recommandée chez les patients âgés de ≥65 ans lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Patients souffrant de maladies rénales
Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées, la prudence est donc recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
Patients souffrant de maladies hépatiques
La vortioxétine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est donc recommandée lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
InteractionsLa vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique. In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine (voir «Pharmacocinétique»).
Influence potentielle d'autres médicaments sur la vortioxétine
Inhibiteurs non sélectifs irréversibles de la MAO
En raison du risque de syndrome sérotoninergique, toute association de la vortioxétine avec des inhibiteurs non sélectifs irréversibles de la MAO est contre-indiquée. Le traitement par la vortioxétine doit être instauré au plus tôt 14 jours après l'arrêt d'un inhibiteur non sélectif irréversible de la MAO. Inversement, la vortioxétine doit être arrêtée au moins 14 jours avant le début d'un traitement par un inhibiteur non sélectif irréversible de la MAO (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs sélectifs réversibles de la MAO-A (moclobémide)
L'association de la vortioxétine avec un inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A, comme le moclobémide, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si l'association s'avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré à la dose minimale et sous étroite surveillance clinique du patient pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs non sélectifs réversibles de la MAO (linézolide)
L'association de la vortioxétine avec un faible inhibiteur réversible et non sélectif de la MAO, tel que l'antibiotique linézolide, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Si l'association s'avère nécessaire, le médicament ajouté doit être administré à la dose minimale et sous étroite surveillance du patient pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs sélectifs irréversibles de la MAO-B (sélégiline, rasagiline)
Bien que le risque de syndrome sérotoninergique attendu avec les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B soit plus faible qu'avec les inhibiteurs de la MAO-A, la prudence est de mise en cas d'association de la vortioxétine avec des inhibiteurs irréversibles de la MAO-B, tels que la sélégiline ou la rasagiline. En cas d'association, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments sérotoninergiques
L'utilisation simultanée de médicaments ayant un effet sérotoninergique (p.ex. tramadol, sumatriptan et autres triptans) peut conduire à un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
Millepertuis
L'utilisation simultanée d'antidépresseurs à effet sérotoninergique et de phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y inclus un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments abaissant le seuil épileptogène
Les antidépresseurs à effet sérotoninergique peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'association à d'autres médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSN), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion, tramadol) (voir «Mises en garde et précautions»).
Electroconvulsivothérapie (ECT)
En l'absence d'expérience clinique sur l'administration de vortioxétine simultanément à une ECT, la prudence est recommandée.
Inhibiteurs du cytochrome P450
Lorsque la vortioxétine 10 mg/jour a été administrée avec le bupropion 150 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP2D6) pendant 14 jours chez des sujets sains, l'exposition à la vortioxétine mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) a été multipliée par 2.3. L'administration combinée a entraîné une survenue plus fréquente d'effets indésirables lorsque le bupropion était ajouté à la vortioxétine comparativement à la situation où la vortioxétine était ajoutée au bupropion. Selon la réponse individuelle du patient, une réduction de la dose de vortioxétine peut être envisagée en cas d'association d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 (p.ex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) à la vortioxétine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Lorsque la vortioxétine a été coadministrée après 6 jours de traitement par kétoconazole 400 mg/jour (un inhibiteur du CYP3A4/5 et de la glycoprotéine-P) ou après 6 jours de traitement par fluconazole 200 mg/jour (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5) chez des sujets sains, l'ASC de la vortioxétine a été augmentée d'un facteur 1.3 et 1.5 respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Une dose unique de 40 mg d'oméprazole (un inhibiteur du CYP2C19) n'a pas entraîné d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique à doses multiples de la vortioxétine chez des sujets sains.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télitromycine, le nefazodone, le conivaptan et de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH) et du CYP2C9 (comme le fluconazole et l'amiodarone) chez les métaboliseurs lents de CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques, mais on s'attend chez ces patients à une exposition plus élevée à la vortioxétine (voir «Pharmacocinétique»).
Inducteurs du cytochrome P450
Lorsqu'une dose unique de 20 mg de vortioxétine a été coadministrée après 10 jours de rifampicine 600 mg/jour (un inducteur à large spectre des isoenzymes CYP) chez des sujets sains, une baisse de 72% de l'ASC de la vortioxétine a été observée. Selon la réponse individuelle du patient, une adaptation de la dose de vortioxétine peut être envisagée si un inducteur du cytochrome P450 à large spectre (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) est ajouté au traitement par la vortioxétine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Alcool
Après coadministration d'une dose unique de vortioxétine de 20 mg et 40 mg avec une dose unique d'éthanol (0.6 g/kg) chez des sujets sains, aucun effet sur la pharmacocinétique de la vortioxétine ou de l'éthanol et aucune altération significative des fonctions cognitives par rapport au placebo n'ont été observés.
Acide acétylsalicylique
Des doses multiples d'acide acétylsalicylique 150 mg/jour n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique lors de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains.
Effets potentiels de la vortioxétine sur d'autres substances
Médicaments anticoagulants et antiplaquettaires
Après administration concomitante de doses multiples de vortioxétine et de doses stables de warfarine chez des sujets sains, aucun effet significatif n'a été observé par rapport au placebo sur le temps de coagulation (INR) et les taux de prothrombine ou de R-/S-warfarine plasmatique.
Lors de l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique 150 mg/jour après des doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains, aucun effet inhibiteur significatif par rapport au placebo n'a été observé sur l'agrégation plaquettaire ou la pharmacocinétique de l'acide acétylsalicylique ou de l'acide salicylique. Toutefois, comme avec d'autres médicaments sérotoninergiques, la prudence est recommandée lorsque la vortioxétine est associée à des médicaments anticoagulants oraux ou antiplaquettaires, en raison d'une augmentation potentielle du risque hémorragique imputable à une interaction pharmacodynamique (voir «Mises en garde et précautions»).
Interactions pharmacocinétiques potentielles
Substrats du cytochrome P450
In vitro, la vortioxétine n'a pas montré de potentiel notable d'inhibition ou d'induction des isoenzymes du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»).
Après des doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains, aucun effet inhibiteur n'a été observé sur les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19 (oméprazole, diazépam), CYP3A4/5 (éthinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextrométhorphane).
Des interactions pharmacodynamiques n'ont pas été observées. Aucune altération significative des fonctions cognitives n'a été observée avec la vortioxétine par rapport au placebo, après l'administration simultanée avec une dose unique de 10 mg de diazépam.
Aucun effet significatif n'a été observé par rapport au placebo sur les concentrations d'hormones sexuelles après l'administration simultanée de vortioxétine et d'un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel).
Lithium, tryptophane
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lors d'une exposition au lithium à l'état d'équilibre après administration simultanée de doses multiples de vortioxétine chez des sujets sains. Toutefois, une potentialisation des effets a été rapportée lorsque des antidépresseurs à effet sérotoninergique ont été coadministrés avec le lithium ou le tryptophane; la prudence est donc de mise en cas d'utilisation simultanée de vortioxétine et de ces médicaments.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Les données relatives à l'utilisation de la vortioxétine chez la femme enceinte sont limitées. La vortioxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après la prise par la mère de médicaments sérotoninergiques en fin de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, fluctuations de la température corporelle, troubles alimentaires, vomissements, hypoglycémie, tonus musculaire anormal, hyperréflexie, tremblements, hyperexcitabilité, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être des symptômes de sevrage ou des signes d'activité sérotoninergique excessive. Ces complications surviennent dans la majorité des cas dès la naissance ou très rapidement après (<24 heures).
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) persistante du nouveau-né.
Bien que le rapport entre l'HTAP persistante du nouveau-né et le traitement par la vortioxétine n'ait pas été étudié, ce risque potentiel ne peut pas être exclu en raison du mécanisme d'action apparenté (augmentation des concentrations de sérotonine).
Les expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Allaitement
Les données obtenues chez l'animal montrent que la vortioxétine/des métabolites de la vortioxétine sont excrétés dans le lait maternel. On suppose que la vortioxétine est excrété dans le lait maternel humain.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.
La décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter/de ne pas commencer le traitement par la vortioxétine, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement par la vortioxétine pour la mère.
Fertilité
Les études de fertilité conduites chez des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effet de la vortioxétine sur la fertilité, la qualité du sperme ou la capacité d'accouplement (voir «Données précliniques»). Des cas rapportés chez l'homme avec des médicaments issus de la classe pharmacologique apparentée des ISRS ont montré un effet sur la qualité du sperme qui est réversible. Aucun effet sur la fertilité humaine n'a été observé à ce jour.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesUne batterie de tests neuropsychologiques n'a montré aucune altération significative par rapport au placebo de l'aptitude à la conduite, des fonctions cognitives ou d'autres capacités psychomotrices lors d'une prise unique ou répétée de 10 mg de vortioxétine par jour chez des sujets sains. La prudence est cependant recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, en particulier lors du démarrage d'un traitement ou lors d'un changement de dose.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient des nausées. Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée et sont survenus au cours des deux premières semaines de traitement. Les réactions étaient le plus souvent transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt de traitement. Les réactions gastro-intestinales, telles que les nausées, sont survenues plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Patients âgés
Pour des posologies supérieures ou égales à 10 mg de vortioxétine une fois par jour, le taux de sorties d'essais était supérieur chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Pour des posologies de 20 mg de vortioxétine une fois par jour, l'incidence des nausées et des constipations était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (42% et 15% respectivement) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (27% et 4% respectivement) (voir «Mises en garde et précautions»).
Dysfonction sexuelle
Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée avec l'échelle Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Des doses de 5 à 15 mg n'ont pas montré de différence par rapport au placebo. Cependant, la dose de 20 mg de vortioxétine a été associée à une augmentation des dysfonctions sexuelles émergeant au cours du traitement (treatment emergent sexual dysfunction: TESD) (voir «Propriétés/Effets»).
Effet de classe
Des études épidémiologiques, principalement conduites chez les patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant un médicament des classes pharmacologiques d'antidépresseurs apparentées (ISRS ou tricycliques). Le mécanisme expliquant ce risque n'est pas connu, et on ne sait pas si la vortioxétine est concernée par ce risque.
Récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés ci-après par classes d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections psychiatriques:
Fréquents: rêves anormaux
Affections du système nerveux:
Fréquents: vertiges
Fréquence indéterminée: syndrome sérotoninergique
Affections vasculaires:
Occasionnels: bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: nausées (23%)
Fréquents: diarrhée, constipation, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquents: prurit, y compris prurit généralisé
Occasionnels: sueurs nocturnes
SurdosageLes expériences concernant les surdosages de vortioxétine sont limitées.
La prise de vortioxétine dans l'intervalle posologique de 40 à 75 mg a renforcé les effets indésirables suivants: nausées, vertiges positionnels, diarrhée, troubles abdominaux, prurit généralisé, somnolence et bouffées de chaleur.
Les mesures indiquées en cas de surdosage doivent comprendre un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée. Un suivi médical dans une structure spécialisée est recommandé.
Propriétés/EffetsCode ATC: N06AX26
Groupe pharmacothérapeutique: autres antidépresseurs
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la vortioxétine est lié à sa modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et à l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques montrent que la vortioxétine agit en tant qu'antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, qu'agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, qu'agoniste des récepteurs 5-HT1A et qu'inhibiteur du transporteur de la 5-HT conduisant à une modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes, y compris les systèmes de la sérotonine, la norépinéphrine, la dopamine, l'histamine, l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseurs et anxiolytiques ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire, observés avec la vortioxétine dans les études chez l'animal. Néanmoins, la contribution précise des différentes cibles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.
Chez l'homme, deux études de tomographie par émission de positrons (TEP) ont été conduites pour quantifier, au moyen de ligands du transporteur de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB), l'occupation du transporteur de la 5-HT dans le cerveau à différentes posologies. L'occupation moyenne du transporteur de la 5-HT était d'environ 50% à 5 mg/jour, 65% à 10 mg/jour et atteignait plus de 80% à 20 mg/jour dans les régions cérébrales d'intérêt. La vortioxétine a montré des effets cliniquement antidépresseurs dès une occupation de 50% du transporteur de la 5-HT.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 10 900 patients, parmi lesquels plus de 6700 ont été traités par la vortioxétine pour des dépressions (trouble dépressif majeur (TDM)). Quatorze études à dose fixe de 6 ou 8 semaines, menées en double aveugle et contrôlées versus placebo, ont été conduites pour évaluer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte ainsi que chez le patient âgé. Dix de ces 14 études ont démontré l'efficacité de la vortioxétine avec au moins 2 points de différence sur les échelles MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) ou HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale 24 items). La pertinence clinique a été confirmée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission (proportion de «Responders» et «Remitters»), ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement).
L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose. En outre, dans l'intervalle posologique de 5 à 20 mg/jour, la vortioxétine a montré une efficacité sur le large éventail de symptômes dépressifs (mesurée par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS).
Traitement d'entretien
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients ayant atteint une rémission après une période de traitement de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo, et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0.004) au placebo sur le critère principal, le délai de rechute de dépression (TDM). Avec un risque relatif de 2.0, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.
Personnes âgées
Dans l'étude de 8 semaines, à dose fixe, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs âgés (âgés de ≥65 ans, n = 452, dont 156 patients sous vortioxétine), la vortioxétine 5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D24. Il a été observé une différence de 4.7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).
Patients souffrant d'une dépression sévère ou d'une dépression avec des symptômes d'anxiété marqués
L'efficacité antidépressive a également été démontrée chez des patients souffrant d'une dépression sévère (score total MADRS à l'inclusion ≥30) et chez des patients dépressifs présentant des symptômes d'anxiété marqués (score total HAM-A à l'inclusion ≥20) dans les études à court terme chez l'adulte (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2.8 à 7.3 points et de 3.6 à 7.3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients. Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.
Patients présentant une réponse insuffisante au traitement par ISRS/IRSN
Dans une étude comparative de 12 semaines, à doses variables, en double aveugle, menée chez des patients présentant une dépression modérée à sévère qui n'avaient pas suffisamment répondu à un traitement par ISRS/IRSN pour l'épisode actuel et avaient donc changé de traitement antidépresseur, la vortioxétine à la dose de 10-20 mg/jour a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine à la dose de 25-50 mg/jour, sur l'amélioration du score total MADRS (la différence moyenne entre la vortioxétine versus l'agomélatine à la semaine 8 (le critère principal) était de -2.2 (95% CI: -3.5 à -0.8, p = 0.0018, MMRM). La pertinence clinique a été confirmée par le taux de rémission (40.5% avec la vortioxétine versus 29.5% avec l'agomélatine; p 0.01) ainsi qu'une amélioration des scores CGI-I (-0.3, 95% CI: -0.4 à -0.1, p <0.01) et SDS (Sheehan Disability Scale) (-2.2, 95% CI: -3.6 à -0.8, p <0.01).
Effets de la vortioxétine sur les scores du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), du «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA) (mesures objectives), ainsi que du «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) et du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» (CPFQ) (mesures subjectives)
L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant de dépression (trouble dépressif majeur (TDM)) a été étudiée dans 2 études de courte durée, contrôlées versus placebo chez l'adulte, et dans 1 étude de courte durée, contrôlée versus placebo chez le patient âgé, dans lesquelles une mesure effective des performances cognitives (notamment des fonctions exécutives, de l'attention, et de la vitesse de traitement) a été entreprise au moyen du «Digit Symbol Substitution Test» (DSST). La vortioxétine était significativement supérieure au placebo sur le DSST, avec une différence allant de 1.75 (p = 0.019) à 4.01 (p <0.0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2.79 (p = 0.023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans la méta-analyse (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet standardisée de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0.35 (p <0.05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la méta-analyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p <0.05) avec une taille d'effet standardisée de 0.24. Dans les 3 études, la vortioxétine a présenté surtout un effet direct, après prise en compte de l'effet sur les symptômes de la dépression.
Dans l'étude qui a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne à l'aide du test «University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment» (UPSA), la vortioxétine différait du placebo (8.0 points pour la vortioxétine et 5.1 points pour le placebo (p = 0.0003)). Dans cette étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le «Perceived Deficits Questionnaire». Les résultats étaient de -15.1 pour la vortioxétine et de -10.8 pour le placebo (p = 0.002, MMRM). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire». Les résultats étaient de -8.1 pour la vortioxétine et de -6.9 pour le placebo (p = 0.086, MMRM).
Tolérance et sécurité
La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour de plus amples informations sur les effets indésirables, voir «Effets indésirables».
L'incidence de l'insomnie ou de la somnolence n'a pas été augmentée sous vortioxétine par rapport au placebo.
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes de sevrage après l'arrêt brutal du traitement par la vortioxétine a été systématiquement évalué. Aucune différence cliniquement pertinente par rapport au placebo n'a été observée en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes de sevrage, ni après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ni à long terme (24 à 64 semaines) par la vortioxétine.
Dans les études cliniques, la dysfonction sexuelle a été évaluée avec l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale). Les doses de 5 à 15 mg n'ont montré aucune différence par rapport au placebo. La dose de vortioxétine de 20 mg a par contre été associée à une augmentation des dysfonctions sexuelles liées au traitement (TESD).
Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle dans les études cliniques à court et à long terme.
Aucune modification cliniquement significative des fonctions hépatiques ou rénales n'a été constatée dans les études cliniques.
La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients dépressifs. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains ayant reçu des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé de potentiel d'allongement de l'intervalle QTc.
Enfants et adolescents
Aucune étude clinique n'a été conduite sur l'utilisation de Brintellix chez l'enfant et l'adolescent. La sécurité et l'efficacité de Brintellix chez les patients pédiatriques ne sont donc pas établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»; Enfants et adolescents).
PharmacocinétiqueAbsorption
La vortioxétine est absorbée lentement mais correctement après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administration de doses multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/ml ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75%. La prise d'aliments n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2'600 l, ce qui indique une distribution extravasculaire marquée. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99%) et cette fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.
Métabolisme
La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique.
In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine.
In vitro, aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5. La vortioxétine est un faible substrat et un faible inhibiteur de la P-gp.
Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.
Elimination
La demi-vie d'élimination moyenne est de 66 heures et la clairance orale moyenne de 33 l/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues en l'espace de 2 semaines environ.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2.5 à 60 mg/jour).
Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24 h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Personnes âgées
Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥65 ans; n = 20), l'exposition à la vortioxétine (Cmax et ASC) a augmenté de jusqu'à 27% par rapport aux sujets jeunes sains (âgés de ≤45 ans), après administration de doses multiples de 10 mg/jour. La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale (classée selon la formule de Cockcroft-Gault comme légère, modérée ou sévère; n = 8 par groupe) a entraîné une augmentation modeste de l'exposition (jusqu'à 30%) comparativement aux sujets sains appariés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse après une prise unique de 10 mg de vortioxétine (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13% et de 27%, respectivement; n = 8). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères A ou B de Child-Pugh; n = 8 par groupe) n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 10 mg de vortioxétine (les modifications de l'ASC étaient inférieures à 10%). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
La vortioxétine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Métaboliseurs lents du CYP2D6
Les concentrations plasmatiques de vortioxétine étaient environ deux fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. La présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 peut potentiellement augmenter l'exposition au médicament (voir «Interactions»). Comme chez tous les patients, une adaptation posologique doit être envisagée en fonction de la réponse individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Données précliniquesDans les études de toxicité générale chez la souris, le rat et le chien, l'administration de vortioxétine a été essentiellement associée à des signes cliniques touchant le SNC.
Ceux-ci incluaient une salivation (rat et chien), une dilatation des pupilles (chien) et un épisode de convulsions chez deux chiens. La dose sans effet (no-effect level) pour les convulsions présentait une marge de sécurité de 5 à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour.
La toxicité pour les organes cibles était limitée aux reins (rat) et au foie (souris et rat). Les modifications du rein chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction des tubules rénaux, substances cristallines dans les tubules rénaux) et du foie chez les souris et les rats (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose des hépatocytes, hyperplasie des canaux biliaires, substances cristallines dans les canaux biliaires) ont été observées à des expositions plus de 10 fois (souris) et 2 fois (rats) supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Ces résultats ont été attribués essentiellement à l'obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des substances cristallines, qui est provoquée par la vortioxétine et est spécifique aux rongeurs; ils sont considérés comme à faible risque pour l'être humain.
La vortioxétine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.
Sur la base des résultats des études conventionnelles de carcinogénicité de 2 ans conduites chez la souris ou le rat, la vortioxétine n'est pas considérée comme présentant un risque cancérigène chez l'être humain.
La vortioxétine n'a pas eu d'effet sur la fertilité, les capacités d'accouplement, les organes reproducteurs ni la morphologie et la motilité du sperme chez le rat. La vortioxétine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, mais une toxicité sur la reproduction en termes d'effets sur le poids fœtal et de retard de l'ossification a été observée chez le rat à des expositions plus de 10 fois supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Des effets similaires ont été observés chez le lapin à des expositions sous-thérapeutiques.
Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, la vortioxétine a été associée à une augmentation de la mortalité, une réduction de la prise de poids et un retard du développement des nouveau-nés, à des doses n'ayant pas conduit à une toxicité maternelle et ayant entraîné une exposition similaire à celle atteinte chez l'être humain après l'administration de vortioxétine à la dose de 20 mg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»).
Des métabolites de la vortioxétine ont été excrétés dans le lait des rates.
Dans les études de toxicité chez le rat juvénil, les résultats liés au traitement par la vortioxétine étaient comparables à ceux observés chez des animaux adultes.
Remarques particulièresIncompatibilités:
Sans objet.
Stabilité:
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Gouttes buvables: Après l'ouverture du flacon compte-goutte, le produit se conserve pendant 8 semaines.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Remarques concernant le stockage:
Tenir hors de portée des enfants.
Brintellix comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C.
Brintellix gouttes buvables: Conserver dans l'emballage d'origine et à 15-30 °C.
Remarques concernant la teneur en alcool
Les gouttes buvables Brintellix contiennent de l'alcool (10.1% v/v).
Numéro d’autorisationComprimés pelliculés: 65937, Gouttes: 65938 (Swissmedic).
PrésentationComprimés pelliculés à 5 mg: 28 [B]
Comprimés pelliculés à 10 mg: 28, 98 et emballage hospitalier de 9× 7 [B]
Comprimés pelliculés à 20 mg: 28, 98 et emballage hospitalier de 9× 7 [B]
Gouttes buvables à 20 mg/ml: 15 ml [B]
Actuellement non commercialisés en Suisse:
Comprimés pelliculés à 15 mg: 28 et 98 [B]
Titulaire de l’autorisationLundbeck (Suisse) SA, Opfikon.
Mise à jour de l’informationMai 2016.
02062016FI
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