Pharmacocinétique

Absorption
La vortioxétine est absorbée lentement mais correctement après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administration de doses multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/ml ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75%. La prise d'aliments n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2'600 l, ce qui indique une distribution extravasculaire marquée. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99%) et cette fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.
Métabolisme
La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, principalement par oxydation puis conjugaison à l'acide glucuronique.
In vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 et CYP2B6 participent au métabolisme de la vortioxétine.
In vitro, aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5. La vortioxétine est un faible substrat et un faible inhibiteur de la P-gp.
Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.
Elimination
La demi-vie d'élimination moyenne est de 66 heures et la clairance orale moyenne de 33 l/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues en l'espace de 2 semaines environ.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2.5 à 60 mg/jour).
Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24 h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Personnes âgées
Chez les sujets âgés sains (âgés de ≥65 ans; n = 20), l'exposition à la vortioxétine (Cmax et ASC) a augmenté de jusqu'à 27% par rapport aux sujets jeunes sains (âgés de ≤45 ans), après administration de doses multiples de 10 mg/jour. La posologie minimale efficace de 5 mg une fois par jour doit être choisie comme posologie initiale chez les patients âgés de ≥65 ans. La prudence est recommandée lors de posologies supérieures à 10 mg de vortioxétine par jour chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale (classée selon la formule de Cockcroft-Gault comme légère, modérée ou sévère; n = 8 par groupe) a entraîné une augmentation modeste de l'exposition (jusqu'à 30%) comparativement aux sujets sains appariés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse après une prise unique de 10 mg de vortioxétine (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13% et de 27%, respectivement; n = 8). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée (critères A ou B de Child-Pugh; n = 8 par groupe) n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 10 mg de vortioxétine (les modifications de l'ASC étaient inférieures à 10%). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
La vortioxétine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère et la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Métaboliseurs lents du CYP2D6
Les concentrations plasmatiques de vortioxétine étaient environ deux fois plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. La présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 peut potentiellement augmenter l'exposition au médicament (voir «Interactions»). Comme chez tous les patients, une adaptation posologique doit être envisagée en fonction de la réponse individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).