Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD02 (facteur VIII de coagulation)
Mécanisme d'action
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes.
Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile, il se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe (liée au chromosome X), due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques fortes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.
ADYNOVI (facteur VIII humain recombinant pégylé) contient le principe active ADVATE (Octacogum alfa, facteur VIII humain recombinant) in extenso, constitué de 2332 acides aminés (poids moléculaire (PM) approximatif de 280 kD), conjugué avec le polyéthylène glycol (PEG) (PM 20 kD).
L'activité thérapeutique d'ADYNOVI est déduite d'ADVATE. ADVATE est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO).
La molécule ADVATE est ensuite liée de manière covalente au polyéthylène glycol, qui cible le résidu lysine. Le groupe fonctionnel PEG est lié au principe actif d'ADVATE, afin d'augmenter le temps de demi-vie plasmatique en réduisant la clairance de la molécule de facteur VIII médiée par le récepteur LRP-1.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'ADYNOVI a été mise en évidence par une étude ouverte prospective, multicentrique de phase 2/3. 137 patients préalablement traités âgés entre 12 et 65 ans ont reçu ADYNOVI soit de manière prophylactique (deux fois par semaine à la dose de 40-50 UI/kg; n = 120), soit en traitement aigu des hémorragies (10-60 UI/kg; n = 17). Tous les patients étaient atteints d'une hémophilie A sévère (taux de facteur VIII <1%). L'intervalle posologique moyen était de 3,6 jours. La fréquence d'administration a pu être réduite (médiane: 33.7%) chez 91 patients sur 98 traités de manière prophylactique avant le début de l'étude.
Le taux annuel médian d'hémorragies dans le groupe de traitement prophylactique se montait à 1.9 (min. 0.0, max. 18.4) et à 0.0 (hémorragies spontanées: min. 0.0, max. 18.2; hémorragies articulaires: min. 0.0, max. 13.1) pour les hémorragies spontanées et pour les hémorragies articulaires. 40 % des patients n'ont enregistré aucun épisode hémorragique.
Au total, 518 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI, dont 361 dans le groupe de traitement aigu et 157 dans le groupe de traitement prophylactique. Dans 95.9% des cas, les hémorragies ont été traitées par 1 à 2 injections d'ADYNOVI.
Pour 96.1% de l'ensemble des épisodes hémorragiques traités, l'efficacité hémostatique a été qualifiée d'excellente ou de bonne.
La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI dans le cadre d'une utilisation périopératoire ont été évaluées par une étude de phase 3 ouverte, multicentrique, non contrôlée, prospective sur des patients masculins préalablement traités présentant une hémophilie A sévère. Au total, 15 interventions (11 majeures et 4 mineures) réalisées chez 15 patients (âgés de 19 à 52 ans) ont été incluses dans l'analyse. L'efficacité hémostatique périopératoire a été jugée excellente pour l'ensemble des 15 interventions (perte de sang attendue inférieure ou comparable à celle subie par un patient non hémophile lors d'une intervention similaire).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Population < 12 ans
Au total, 66 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités ont été inclus dans l'étude pédiatrique (32 patients âgés de moins de 6 ans et 34 patients âgés de 6 à moins de 12 ans).
La posologie du schéma prophylactique était de 40 à 60 UI/kg d'ADYNOVI deux fois par semaine.
Le taux annualisé d'hémorragies (TAH) médian global était de 2.0 (EI: 3.9) pour les 65 patients de la population per protocole, et les TAH spontanées et articulaires médians étaient tous deux de 0 (EI: 1.9). 37 % des patients n'ont présenté aucun épisode de saignement, 72% n'ont présenté aucun épisode de saignement articulaire et 66%) n'ont présenté aucun épisode de saignement spontané au cours du traitement prophylactique.
Sur les 70 épisodes de saignement observés au cours de l'étude pédiatrique, 82.9% ont été contrôlés avec 1 injection et 91.4% avec 1 ou 2 injections.
Le contrôle du saignement a été jugé excellent ou bon dans 90.0% des cas.
Population de < 6 ans
La sécurité, l'immunogénicité et l'efficacité hémostatique d'ADYNOVI ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique et prospective en ouvert chez des patients âgés de moins de 6 ans, atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et naïfs de traitement. Les patients ont reçu soit un traitement en fonction des besoins à une dose de 10 à 50 UI/kg et jusqu'à 80 UI/kg, soit un traitement prophylactique à une dose de 25 à 50 UI/kg au moins une fois par semaine, pouvant être portée à 80 UI/kg.
L'évaluation intermédiaire comprenait 59 patients qui avaient reçu au moins une dose. Parmi les 59 patients traités, 52 ont été inclus dans l'analyse primaire du développement d'inhibiteurs et 10 de ceux-là ont développé des inhibiteurs (19.2%). Sur la base d'un modèle linéaire généralisé moyen (MLG) avec distribution binomiale négative, l'indicateur (IC à 95%) du taux annuel total d'hémorragies s'élevait respectivement à 3.206 (1.632-6.297) et 3.199 (2.026-5.049) pour le groupe traité en fonction des besoins et le groupe recevant un traitement prophylactique.
Une seule perfusion a été nécessaire pour la plupart des hémorragies (77.7%). Lors du contrôle de l'hémorragie, l'efficacité hémostatique a été jugée excellente (32.7%) ou bonne (27.1%) par les patients ou les soignants. Il convient de noter que l'efficacité hémostatique n'a pas été évaluée lors du contrôle de 36.8% des hémorragies. Ces résultats intermédiaires confirment la sécurité et l'efficacité démontrées dans les études réalisées sur des patients pédiatriques, des adolescents, ainsi que chez des adultes prétraités.
Prophylaxie au long cours chez les patients pédiatriques et adultes
La sécurité et l'efficacité à long terme d'ADYNOVI pour la prophylaxie et le traitement en fonction des besoins des épisodes hémorragiques ont été étudiées chez 216 patients prétraités pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère qui avaient participé antérieurement à d'autres études portant sur ADYNOVI ou qui étaient naïfs de traitement par ADYNOVI jusque-là. Les participants de la population traitée recevaient une dose fixe de 40 à 50 UI/kg (participants âgés de ≥12 ans) ou 40 à 60 UI/kg (participants âgés de < 12 ans) deux fois par semaine. La dose a été ajustée jusqu'à 80 UI/kg deux fois par semaine lorsque cela était nécessaire pour maintenir un taux résiduel de FVIII de > 1%. Les participants qui avaient décidé de suivre un schéma prophylactique personnalisé (individualisé du point de vue de la pharmacocinétique) recevaient au moins deux fois par semaine des doses allant jusqu'à 80 UI/kg par perfusion, visant un taux résiduel de FVIII de ≥3%. Les participants âgés de ≥12 ans qui recevaient un régime à deux administrations par semaine et qui ne présentaient pas d'hémorragies spontanées (zéro) durant une période de 6 mois consécutifs pouvaient passer à une prophylaxie avec dose fixe tous les 5 jours. Si ces sujets continuaient à ne pas avoir d'hémorragies spontanées (zéro) pendant les 6 mois suivants, ils pouvaient recevoir un régime à une administration tous les 7 jours. Au total, l'exposition au long cours durait en moyenne (ET) 195.4 (101.57) jours d'exposition à la prophylaxie (ED) par sujet. Le TSA est représenté en fonction du schéma prophylactique, du site de l'hémorragie et de l'étiologie dans le Tableau 2.

L'effet hémostatique à long terme a été étudié sur 910 épisodes hémorragiques traités par ADYNOVI et classé comme excellent ou bon pour 88.5% de ces épisodes hémorragiques. Toutes catégories d'âge confondues, > 85% des traitements d'hémorragies ont été classés comme excellents ou bons, tant pour le schéma posologique à dose fixe que pour la posologie basée sur la PC. La plupart des épisodes hémorragiques ont été contrôlés avec une (74.0%) ou deux (15.4%) perfusions. Au total, pendant une exposition au long cours d'en moyenne (ET) 195.4 (101.57) jours d'exposition à la prophylaxie par patient (médiane de 208.5 ED), 16.7% (36/216) des patients n'ont pas eu d'épisodes hémorragiques dans cette période élargie.
Prophylaxie personnalisée, étude PROPEL chez des adolescents et des adultes
La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI ont été examinées dans une étude multicentrique ouverte, randomisée, prospective menée sur 121 (115 randomisés) PTP adolescents (âge 12-18 ans) et adultes atteints d'hémophilie sévère durant une période de traitement de 12 mois. Dans l'étude, deux schémas posologiques prophylactiques d'ADYNOVI guidés par la PC ont été comparés, visant un taux résiduel de facteur VIII de 1 à 3% (n = 57) pour l'administration deux fois par semaine et de 8 à 12% pour l'administration tous les deux jours (n = 58). La comparaison a été réalisée par l'évaluation de la proportion de patients qui avaient atteint un TSA total de 0 au cours de la seconde période d'étude de 6 mois.
En moyenne, des doses prophylactiques de 3866.1 UI kg par an ont été administrées dans le bras visant un taux résiduel de 1 à 3% (moyenne [ET] des perfusions/semaine = 2.3 [058]) et de 7532.8 UI/kg par an dans le bras visant un taux résiduel de 8 à 12% (moyenne [ET] des perfusions/semaine = 3.6 [1.18]). Après ajustement de la dose au cours des 6 premiers mois de la prophylaxie, les taux résiduels médians se situaient, dans la seconde période de 6 mois, entre 2.10 UI/dl et 3.00 UI/dl dans le bras visant un taux résiduel de 1 à 3% et entre 10.70 UI/dl et 11.70 UI/dl dans le bras visant un taux résiduel de 8 à 12% (taux résiduel calculé sur la base du test de coagulation en une étape, à la fin de l'intervalle de perfusion planifié). Par conséquent, la posologie permettait généralement d'atteindre et de maintenir les taux résiduels de FVIII souhaités dans les deux schémas prophylactiques.
Le critère d'évaluation principal de l'étude (proportion de sujets qui avaient un TSA total de 0 pendant la seconde période de 6 mois) n'a pas été atteint dans la population de patients ITT (p = 0.545), mais l'a été dans la population per protocole (p = 0.0154).
Au total, 242 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI chez 66 participants, dont 155 hémorragies chez 40 participants dans le bras de taux résiduel de 1 à 3% et 87 hémorragies chez 26 participants dans le bras de taux résiduel de 8 à 12%. La plupart des hémorragies (86.0%, 208/242) ont été contrôlées avec 1 ou 2 perfusions. Dans 84.7% (205/242) des cas d'hémorragies, le contrôle de l'hémorragie a été classé comme excellent ou bon à la fin de l'épisode hémorragique.