PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique d'ADYNOVI a été déterminée dans le cadre d'un essai croisé avec ADVATE mené chez 26 patients (18 adultes et 8 adolescents) et chez 22 patients (16 adultes et 6 adolescents) après un traitement de 6 mois par ADYNOVI. Les deux produits ont été utilisés à la dose unitaire de 45 ± 5 UI/kg. Les paramètres PC, répertoriés par groupe d'âge (adultes et adolescents) dans le tableau ci-dessous, reposent sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée à l'aide du dosage chronométrique en un temps.
ADYNOVI a une demi-vie 1.4 à 1.5 fois plus longue, comme l'ont montré le dosage chronométrique en un temps et le dosage chromogénique. Une augmentation de l'AUC et une baisse de la clairance par rapport à la substance de départ ADVATE ont également été observées. La récupération incrémentielle était similaire avec les deux produits.
L'évolution des paramètres pharmacocinétiques était semblable dans les deux groupes, adultes et adolescents, ainsi qu'entre le dosage chronométrique en un temps et le dosage de l'activité du substrat chromogène.
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Paramètres pharmacocinétiques chez les adultes (18 ans et plus)
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Paramètre PC (moyenne ± (ET)
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ADVATE lors de dose initiale
n = 18
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ADYNOVI lors de dose initiale
n = 18
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ADYNOVI ≥50 EDs
n = 16
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Demi-vie terminale (h)
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10.83 ± 2.08
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14.69 ± 3.79
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16.39 ± 5.28
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TRM (h)
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13.41 ± 3.00
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20.27 ± 5.23
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21.09 ± 4.73
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Clairance (dl/kg*h)
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0.0388 ± 0.0124
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0.0227 ± 0.0084
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0.0237 ± 0.0077
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Récupération incrémentielle (I.E./dl/I.E./kg)*
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2.57 ± 0.43
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2.66 ± 0.68
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2.33 ± 0.55
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AUC0-Inf (I.E. * h/dl)
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1286 ± 390
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2264 ± 729
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2062 ± 575
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Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg)
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0.50 ± 0.11
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0.43 ± 0.11
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0.49 ± 0.17
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Cmax (U.I./dl)
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117 ± 20
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122 ± 29
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105 ± 25
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Tmax (h)
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0.033 ± 0.19
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0.46 ± 0.29
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0.38 ± 0.18
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Paramètres pharmacocinétiques chez les adolescents (12 jusqu'à moins de 18 ans)
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Paramètre PC (moyenne ± (ET)
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ADVATE lors de dose initiale
(IC à 95%)
n = 8
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ADYNOVI lors de dose initiale (IC à 95%)
n = 8
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ADYNOVI ≥50 EDs
(IC à 95%)
N = 6
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Demi-vie terminale (h)
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9.45 ± 2.45
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13.43 ± 4.05
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15.06 ± 4.08
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TRM (h)
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11.63 ± 2.94
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17.96 ± 5.49
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19.47 ± 5.32
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Clairance (dl/kg*h)
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0.0607 ± 0.0305
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0.0387 ± 0.0331
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0.0275 ± 0.0096
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Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)*
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1.94 ± 0.52
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2.12 ± 0.60
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2.22 ± 0.88
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AUC0-Inf (U.I. * h/dl)
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902 ± 400
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1642 ± 752
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1868 ± 807
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Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg)
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0.67 ± 0.31
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0.56 ± 0.18
|
0.51 ± 0.13
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Cmax (U.I./dl)
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89 ± 29
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95 ± 25
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100 ± 42
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Tmax (h)
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0.21 ± 0.04
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0.26 ± 0.10
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0.71 ± 1.16
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Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés chez 39 patients de moins de 18 ans (analyse en intention de traiter): 14 enfants (âge compris entre 2 et moins de 6 ans), 17 enfants plus âgés (âge compris entre 6 et moins de 12 ans) et 8 adolescents (âge compris entre 12 et moins de 18 ans) (voir tableau ci-dessous).
La clairance moyenne (basée sur le poids corporel) d'ADYNOVI était supérieure et la demi-vie moyenne était inférieure chez les enfants de moins de 12 ans, en comparaison aux adultes. L'administration d'une dose plus forte peut s'avérer nécessaire chez les enfants de moins de 12 ans.
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Paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques mesurés par le test de coagulation en une étape
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Paramètre PC (moyenne ± (ET)
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Etude pédiatrique
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Etude pivotale chez les adolescents et enfants
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< 6 ans
n = 14
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6 à < 12 ans
n = 17
|
12 à < 18 ans
n = 8
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Schéma
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PC de population déterminée à partir d'un échantillon de prélèvementsa
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PC individuelle déterminée à partir de l'ensemble des prélèvementsb
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Demi-vie terminale (h)
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11.8 ± 2.43
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12.4 ± 1.67
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13.43 ± 4.05
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TRM (h)
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17.0 ± 3.50
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17.8 ± 2.42
|
17.96 ± 5.49
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Clairance (dl/kg*h)
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3.53 ± 1.29
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3.11 ± 0.76
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3.87 ± 3.31
(2.73 ± 0.93)*
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Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)*
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s.o.c
(1.89 ± 0.49)
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s.o.c
(1.95 ± 0.47)
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2.12 ± 0.60
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AUC0-Inf (U.I. * h/dl)
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1947 ± 757
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2012 ± 45
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1642 ± 752
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Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg)
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0.56 ± 0.12
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0.54 ± 0.09
|
0.56 ± 0.18
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Cmax (U.I./dl)
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s.o.c
(115 ± 30)
|
s.o.c
(115 ± 33)
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95 ± 25
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Tmax (h)
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d
|
d
|
0.26 ± 0.10
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* moyenne estimée et ET calculées sans un patient dont la clairance estimée était de 11.8 ml/kg*h. Médiane de tous les patients est 2.78 ml/kg*h.
a Modèle de PC de population mesurée à partir de 3 échantillons prélevés post-injection selon un calendrier de prélèvements aléatoire
b PC individuelle mesurée à partir de 12 échantillons prélevés post-injection.
c s.o.: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
d Tmax n'a pas pu être calculé pour les patients de l'étude pédiatrique, parce que seulement un échantillon a été pris dans les 3 premières heures après la perfusion (15-30 minutes post-injection)
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Paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques mesurés par le par dosage chromogénique
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Paramètre PC (moyenne ± (ET)
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Etude pédiatrique
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Etude pivotale chez les adolescents et enfants
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< 6 ans
n = 14
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6 à < 12 ans
n = 17
|
12 à < 18 ans
n = 8
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Schéma
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PK de population déterminée à partir d'un échantillon de prélèvementsa
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PK individuelle déterminée à partir de l'ensemble des prélèvementsb
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Demi-vie terminale (h)
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13.0 ± 8.74
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11.9 ± 2.58
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13.80 ± 4.00
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TRM (h)
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18.7 ± 12.6
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17.2 ± 3.72
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17.73 ± 5.44
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Clairance (dl/kg*h)
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3.41 ± 3.14
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Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)*
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s.o.c
1.90 ± 0.27
|
s.o.c
2.20 ± 0.38
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2.60 ± 0.69
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AUC0-Inf (U.I. * h/dl)
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2190 ± 1590
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2260 ± 514
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1900 ± 841
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Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg)
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0.91 ± 0.12
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1.33 ± 0.23
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0.49 ± 0.20
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Cmax (U.I./dl)
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s.o.c
117 ± 16
|
s.o.c
130 ± 24
|
117 ± 28
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Tmax (h)
|
d
|
d
|
0.26 ± 0.14
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a Modèle de PC de population mesurée à partir de 3 échantillons prélevés post-injection selon un calendrier de prélèvements aléatoire
b PC individuelle mesurée à partir de 12 échantillons prélevés post-injection.
c s.o.: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
d Tmax n'a pas pu être calculé pour les patients de l'étude pédiatrique, parce-que seulement un échantillon a été pris dans les 3 premières heures après la perfusion (15-30 minutes post-injection)
Les données de pharmacocinétique ont mis en évidence qu' ADYNOVI à une demi-vie circulante allongée.
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