Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de l'ixazomib ont été atteintes environ une heure après l'administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est de 58%. L'ASC de l'ixazomib augmente proportionnellement à la dose dans un intervalle posologique compris entre 0,2 et 10,6 mg.
La prise avec un repas riche en graisses a réduit de 28% l'ASC de l'ixazomib par rapport à l'administration à jeun (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
L'ixazomib se lie à 99% aux protéines plasmatiques et est distribué dans les globules rouges selon un rapport ASC sang/plasma de 10. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 543 l.
Métabolisme
Pas de données disponibles.
Élimination
L'ixazomib présente un profil d'élimination multiexponentiel. Selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance (CL) systémique était d'environ 1,86 l/h, avec une variabilité interindividuelle de 44%. La demi-vie des phases d'élimination (terminale) alpha, bêta et gamma du profil pharmacocinétique était de 0,272 heure, 17,8 heures et 9,5 jours.
Lors d'une administration orale hebdomadaire, une accumulation environ 2 fois plus élevée de l'ASC a été observée au jour 15.
Biotransformation
Après administration orale d'une dose radiomarquée, 70% de la substance liée au médicament ixazomib était présente dans le plasma. L'ixazomib est métabolisé en plusieurs métabolites déboronés qui sont pharmacologiquement inactifs et sont éliminés dans l'urine. Le métabolisme par plusieurs enzymes du cytochrome (CYP) et des protéines non-CYP devrait être le principal mécanisme de clairance de l'ixazomib. Des études in vitro réalisées avec des isoenzymes du cytochrome P450 issues de l'ADNc humain, menées à des concentrations cliniquement significatives d'ixazomib, indiquent qu'aucune isoenzyme spécifique du CYP ne contribue de façon prédominante au métabolisme de l'ixazomib et que des protéines non-CYP contribuent au métabolisme global.
Excrétion
Après administration orale d'une dose unique de 14C-ixazomib à 5 patients atteints d'un cancer avancé, 62% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 22% dans les selles. L'ixazomib sous forme inchangée a représenté <3,5% de la dose administrée retrouvée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib sont comparables chez les patients présentant une fonction hépatique normale et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale >1-1,5 x LSN et tout taux d'ASAT).
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été évaluées à la dose de 4 mg chez les patients présentant une fonction hépatique normale (N=12), à la dose de 2,3 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3 x LSN, N=13) et à la dose de 1,5 mg en cas d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3 x LSN, N=18). L'ASC libre normalisée en fonction de la dose était supérieure de 27% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib sont comparables chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été évaluées à la dose de 3 mg chez des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min, N=18), une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, N=14) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (N=6). L'ASC libre était supérieure de 38% chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une IRT nécessitant une dialyse par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Les concentrations prédialyse et postdialyse mesurées au cours de l'hémodialyse étaient comparables, ce qui indique que l'ixazomib n'est pas dialysable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe, âge
Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (23-91 ans), le sexe ou la surface corporelle (1,2-2,7 m2) n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de l'ixazomib.