Données précliniques

Carcinogenèse et mutagenèse
L'ixazomib ne s'est avéré ni mutagène dans un test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni clastogène dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris. L'ixazomib s'est avéré positif au test de clastogénicité in vitro sur des lymphocytes de sang humain périphérique. D'autre part, l'ixazomib s'est avéré négatif au test des comètes in vivo chez la souris, lors duquel la proportion d'ADN présent dans la queue a été mesurée dans l'estomac et le foie. Les données probantes permettent donc de conclure que NINLARO n'est pas associé à un risque génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec NINLARO.
Reproduction et développement embryonnaire et fœtal
Les études de toxicité sur le développement, menées chez le rat et le lapin, n'ont pas montré de toxicité embryonnaire et fœtale directe en dessous des doses d'ixazomib toxiques pour la mère. Dans des études de recherche de doses menées chez des rates (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m2) et des lapines (1,0 mg/kg; 12 mg/m2) gestantes, une réduction du poids corporel des fœtus, une tendance à une plus faible viabilité fœtale et/ou une augmentation des pertes postimplantatoires ont été observées; ces événements n'ont cependant pas été reproduits clairement dans les études définitives et n'ont été observés qu'à des doses toxiques pour la mère (des doses qui ont entraîné une réduction du poids corporel et/ou de la prise alimentaire). Dans l'étude définitive menée chez le lapin, une augmentation de la fréquence des modifications/anomalies du squelette fœtal (vertèbres caudales, nombre de vertèbres lombaires et côtes surnuméraires complètes), également associées à la toxicité maternelle, a été observée à des doses ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m2). Aux doses également toxiques pour la mère, l'ixazomib doit être considéré comme toxique pour l'embryon et le fœtus. Une dose de 0,1 mg/kg (1,2 mg/m2) n'a pas induit de toxicité maternelle ni d'effets embryonnaires et fœtaux.
Aucune étude sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et la toxicité prénatale et postnatale n'a été menée avec l'ixazomib. Mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Le traitement par l'ixazomib n'a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles dans des études d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien.
Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le chien, les principaux organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal (GI), le tissu lymphoïde et le système nerveux. Les effets GI comportaient des vomissements et/ou diarrhées, une augmentation des leucocytes et des modifications microscopiques (inflammation, hyperplasie épithéliale, infiltration neutrophile, nécrose de cellules isolées et érosion/ulcération). La toxicité sur le système lymphatique était caractérisée par une déplétion/nécrose lymphoïde (y compris de la moelle osseuse), une infiltration neutrophile et une nécrose de cellules isolées. Des effets sur le système nerveux sont survenus essentiellement chez le chien à des doses ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) et ont compris des modifications microscopiques d'une dégénérescence neuronale minime à légère des ganglions sympathiques, spinaux, autonomes périphériques (glandes salivaires) et des organes terminaux, et une dégénérescence axonale secondaire minime des nerfs périphériques et des faisceaux ascendants dans les cornes postérieures de la moelle épinière (neurotoxicité). Dans l'étude de 9 mois (comprenant 10 cycles) menée chez le chien, dans laquelle le schéma posologique correspondait au schéma clinique (cycle de 28 jours), les effets neuronaux microscopiques ont généralement été minimes et n'ont été observés qu'à la dose de 0,2 mg/kg (4 mg/m2; ASC168 1940 h*ng/ml). La majorité des modifications des organes cibles ont été partiellement ou totalement réversibles à l'arrêt du traitement, à l'exception des modifications neuronales des ganglions spinaux lombaires et de la corne postérieure. L'absence de dégénérescence neuronale progressive dans les ganglions périphériques et la présence de modifications seulement périphériques secondaires dans les fibres nerveuses et les axones indiquent l'absence de toxicité persistante.
D'après les expérimentations animales, l'ixazomib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. En outre, des études précliniques et des études sur la pharmacologie de sécurité in vitro (sur les canaux hERG) et in vivo ont montré que l'ixazomib n'a pas d'effet sur la fonction cardiovasculaire.