Composition

Principes actifs
Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
Excipients
Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein
Avant l'instauration du traitement par Herceptin, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].
Cancer du sein au stade précoce
Herceptin sous-cutané est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce
·après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie.
·après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel.
·en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.
·en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant ≥1 cm de diamètre à l'échographie ou ≥2 cm à la palpation.

Posologie/Mode d’emploi

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).
Le traitement par Herceptin ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux et ne doit être administré que par du personnel médical qualifié.
Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Herceptin (trastuzumab) et non de Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (Herceptin i.v. ou Herceptin sous-cutané) est administrée au patient, conformément à la prescription.
Lors du traitement du cancer du sein au stade précoce, Herceptin sous-cutané à la dose fixe de 600 mg entraîne une exposition systémique au trastuzumab plus élevée que celle observée avec la forme d'administration intraveineuse d'Herceptin aux doses recommandées.
Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Cancer du sein au stade précoce
Instauration du traitement
Herceptin sous-cutané n'est pas destiné à l'administration intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. Une dose initiale n'est pas nécessaire.
Posologie usuelle
La dose fixe recommandée d'Herceptin sous-cutané est de 600 mg toutes les trois semaines, quel que soit le poids corporel du patient.
Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être réalisées sur une peau saine, à un endroit situé à au moins 2,5 cm du site précédent et jamais à des endroits où la peau est rouge, sensible ou dure, ou présente un hématome. Pendant le traitement par Herceptin sous-cutané, les autres médicaments à administration sous-cutanée doivent de préférence être injectés dans des sites différents.
Lors de l'administration d'Herceptin sous-cutané, la dose doit être administrée toutes les trois semaines par voie sous-cutanée, pendant 2 à 5 minutes.
Dans le cadre de l'étude pivot, Herceptin sous-cutané a été administré en situation néoadjuvante/adjuvante à des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. La chimiothérapie préopératoire se composait de docétaxel (75 mg/m2), suivi par FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide) à une dose standard (voir «Efficacité clinique»).
Durée du traitement
Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Herceptin peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.
Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur au risque encouru par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et suivi ultérieurs.
Passage d'un produit Herceptin intraveineuse à la préparation Herceptin sous-cutané
Le passage d'Herceptin intraveineuse à Herceptin sous-cutané et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines (q3w), a été examiné dans le cadre d'une étude randomisée (voir «Efficacité clinique»).
Patients âgés
Sur la base des données disponibles, la disponibilité d'Herceptin ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été effectuée chez les patients de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité d'Herceptin chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont à ce jour pas été évaluées.
Prise retardée
Si une dose d'Herceptin sous-cutané est oubliée, il est recommandé d'administrer la dose de 600 mg suivante (c.-à-d. la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre deux doses consécutives d'Herceptin sous-cutané ne doit pas être inférieur à trois semaines.

Contre-indications

Herceptin est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament.
Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
Herceptin est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à l'administration
La survenue de réactions liées à l'administration est connue avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque de survenue de réactions liées à l'administration.
Des réactions non sévères liées à l'administration ont été rapportées plus souvent avec la formulation sous-cutanée. Durant la phase de traitement, le taux de réactions liées à l'administration était de 47,8% avec la formulation sous-cutanée et de 37,2% avec la formulation intraveineuse. Bien que des réactions sévères liées à l'administration, incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène et une détresse respiratoire, n'aient pas été rapportées dans le cadre de l'étude clinique avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, la prudence est nécessaire car celles-ci sont survenues avec la formulation intraveineuse. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à l'administration ou en tant que réactions retardées. Les patients devraient être surveillés pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les injections suivantes quant à la survenue de réactions liées à l’administration. Celles-ci peuvent être traitées par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères liées à l’administration intraveineuse d’Herceptin ont été traitées efficacement par des mesures de soutien telles que l’administration d’oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes.
Les patients doivent être avisés de la possible survenue de réactions tardives en lien avec l’administration du médicament et doivent être informés qu’il convient de consulter leur médecin en cas d’apparition de symptômes.
Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de l'injection. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir «Contre-indications»).
Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à l'administration et des réactions d'hypersensibilité.
Cardiotoxicité
Remarques générales
Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m2 (doxorubicine) ou 360 mg/m2 (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Herceptin, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par Herceptin et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.
Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin administré par voie sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
Un traitement par des anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin.
Avant le traitement par Herceptin, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Herceptin, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).
Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice escompté est jugé supérieur aux risques encourus par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent plus souvent faire l'objet de contrôles (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.
La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par Herceptin n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Herceptin, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans le cadre des études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.
Traitement adjuvant et néoadjuvant
Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui présentaient, alors ou dans leurs antécédents, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par Herceptin.
Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque Herceptin i.v. a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante d'Herceptin i.v. et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.
Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par Herceptin et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par Herceptin, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.
Dans le cadre de l'étude principale BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0% dans le bras Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras Herceptin sous-cutané n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
Réactions pulmonaires
Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin.
Infections
Le taux d'infections sévères (de grade 3 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE) était de 5,0% dans le bras Herceptin i.v. contre 7,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. Le taux d'infections sévères (la plupart d'entre elles étaient identifiées en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante) était de 4,4% dans le bras Herceptin i.v. et de 8,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. La différence entre les formulations était principalement observée durant la phase de traitement en situation adjuvante (monothérapie) et était essentiellement due aux infections des plaies post-opératoires, mais également à différentes autres infections, comme des infections des voies respiratoires, des pyélonéphrites aiguës et des septicémies. Ces événements se sont résolus en moyenne en l'espace de 13 jours dans le bras de traitement Herceptin i.v. et en l'espace de 17 jours dans le bras de traitement Herceptin sous-cutané. Selon le standard de soins, il faut respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre l'intervention chirurgicale et le début du traitement adjuvant.

Interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec Herceptin. Aucune interaction cliniquement significative entre Herceptin et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.
Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Au cours d'études dans lesquelles Herceptin a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.
Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7déoxy-13dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.
Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse
Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.
Herceptin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, parce que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.
Après la mise sur le marché du médicament, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par Herceptin. Certains de ces cas se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Herceptin, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Herceptin, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire, est indiquée.
Allaitement
Dans une étude au cours de laquelle des singes Cynomolgus ont reçu, du jour 120 au jour 150 de la gestation, des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'homme, il a été démontré que le trastuzumab passe dans le lait en période de postpartum. L'exposition in utero au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des jeunes singes allaités n'étaient associées à aucun effet indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois.
On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin.
Fertilité
On ignore si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction.
Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses d'Herceptin i.v. jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et au stade tardif (du 120e au 150e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Herceptin a une influence légère sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Des vertiges et une somnolence peuvent survenir au cours du traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes liés à l’ application (voir «Mises en garde et précautions») devront être avertis de s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par Herceptin sont une cardiotoxicité, des réactions liées à l'administration, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.
Événements indésirables graves (la plupart d'entre eux étaient identifiés en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante): 14,1% avec Herceptin i.v. contre 21,5% avec Herceptin sous-cutané. La différence de taux d'événements indésirables graves entre les deux formulations était principalement due aux infections avec ou sans neutropénie (4,4% contre 8,1%) et aux affections cardiaques (0,7% contre 1,7%). Les événements cardiaques de grade 3 ou plus ont été plus souvent observés sous Herceptin sous-cutané (1,7%) qu'avec la formulation intraveineuse (0,7%).
La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
En situation néoadjuvante-adjuvante lors de cancer du sein au stade précoce (BO22227), le taux de réactions liées à l'administration était de 37,2% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 47,8% dans le bras de traitement par Herceptin souscutané. Les réactions sévères liées à l'administration (grade 3) ont été rapportées durant la phase de traitement chez respectivement 2,0% des patients dans le bras Herceptin i.v. et 1,7% des patients dans le bras Herceptin sous-cutané. Aucune réaction liée à l'administration de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapportée. Ces réactions comprennent notamment des frissons, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.
Les effets indésirables pulmonaires graves sont rares lors d'un traitement par Herceptin, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).
L'hypertension était plus fréquente avec Herceptin sous-cutané: 4,7% avec Herceptin i.v. contre 9,8% avec Herceptin sous-cutané.
Liste des effets indésirables
Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration d'Herceptin i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.
Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.
Infections et infestations
Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).
Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.
Fréquence inconnue: méningite, bronchite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).
Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).
Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (11%).
Fréquents: dépression, anxiété.
Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), $tremblements.
Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.
Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.
Affections oculaires
Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).
Fréquents: sécheresse oculaire.
Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: surdité.
Affections cardiaques*
Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), $flutter cardiaque, $battements cardiaques irréguliers.
Fréquents: $tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, $palpitations.
Occasionnels: épanchement péricardique.
Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).
Fréquents: $hypotension, $hypertension, vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).
Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.
Occasionnels: pneumonite, $respiration haletante.
Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), $gonflement des lèvres.
Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.
Occasionnels: pancréatite.
Fréquence inconnue: gastrite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.
Rares: ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), $œdème facial.
Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.
Occasionnels: urticaire.
Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), $contractures musculaires.
Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: trouble rénal.
Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).
Fréquents: œdème, malaise, douleurs au site d'injection.
$ Signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.
Effets indésirables après commercialisation
Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients traités par Herceptin i.v. et chez 15,9% (47/295) des patients traités par Herceptin sous-cutané (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par Herceptin i.v. et chez 3 patients sur 47 traités par Herceptin sous-cutané, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. 20,0% (59/295) des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps dirigés contre l'excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La pertinence clinique de ces anticorps anti-Herceptin et antirHuPH20 est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce
Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (de classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.
Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.
* Dysfonctionnement cardiaque
Dans le cadre de l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de plus de 70 mois, l'incidence de la défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané n'était pas associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 960 mg d'Herceptin sous-cutané ont été administrées sans effets indésirables rapportés.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FD01
Mécanisme d'action
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG1 kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.
Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
Pharmacodynamique
Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.
Aussi bien les études in vitro que les essais menés chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.
Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.
Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.
Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.
Efficacité clinique
Cancer du sein au stade précoce
Formulation intraveineuse
Pour obtenir des informations détaillées à ce sujet, veuillez consulter l'information professionnelle d'Herceptin i.v..
Traitement néoadjuvant/adjuvant
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 (HannaH) a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement par Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive). Des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles d'Herceptin i.v. ou d'Herceptin sous-cutané, en association à une chimiothérapie (docétaxel suivi de FEC), avant de subir une chirurgie. La chimiothérapie comportait quatre cycles de docétaxel à 75 mg/m2 tous les 21 jours, suivis de quatre cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2; épirubicine à 75 mg/m2; cyclophosphamide à 500 mg/m2] tous les 21 jours. Le traitement s'est poursuivi avec Herceptin sous-cutané ou Herceptin i.v., suivant la randomisation initiale des patients, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.
Dans le cadre de l'étude BO22227, l'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR (définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein), a montré des taux de 40,7% (IC à 95%: 34,7 - 46,9) dans le bras Herceptin i.v. et de 45,4% (IC à 95%: 39,2 - 51,7) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence absolue de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5% pour la différence des taux de pCR était de -4,0 pour une limite de non-infériorité pré-établie de -12,5%, démontrant ainsi la non-infériorité d'Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal d'évaluation.
Des analyses comportant un suivi à plus long terme (durée médiane de 41,3 mois dans le bras Herceptin i.v. et de 37,9 mois dans le bras Herceptin s.c.) ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité d'Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., avec des résultats comparables tant pour la survie sans événement (event-free survival, EFS) que pour la survie globale (overall survival, OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73% dans le bras Herceptin i.v. et de 76% dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90% dans le bras Herceptin i.v. et de 92% dans le bras Herceptin sous-cutané).
Pour la non-infériorité du co-critère principal d'évaluation pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, voir «Pharmacocinétiques».
L'analyse finale après un suivi médian de plus de 70 mois a montré des résultats similaires pour l'EFS et l'OS chez les patients traités par Herceptin i.v. et chez les patients ayant reçu Herceptin SC. Dans les deux bras, le taux d'EFS à 6 ans était de 65% (population en ITT: HR=0,98 [IC à 95%: 0,74;1,29]) et le taux d'OS était de 84% (population en ITT: HR=0,94 [IC à 95%: 0,61;1,45]).
Passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa
L'étude MO22982 (PrefHER) a examiné le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. L'objectif principal était d'évaluer la préférence du patient vis-à-vis d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin ou d'une injection sous-cutanée d'Herceptin (soit Herceptin en flacon, soit Herceptin en dispositif d'injection à usage unique). Dans le cadre de cette étude, deux cohortes (l'une utilisant Herceptin sous-cutané en flacon, l'autre Herceptin sous-cutané en dispositif d'injection à usage unique) ont été étudiées selon un schéma à 2 bras, en cross-over, avec des patients randomisés dans l'une des deux séquences de traitement par Herceptin administré toutes les trois semaines (Herceptin i.v. (cycles 1 à 4) → Herceptin s.c. (cycles 5 à 8) ou Herceptin s.c. (cycles 1 à 4) → Herceptin i.v. (cycles 5 à 8). Les patients étaient soit naïfs de traitement par Herceptin i.v. (20,3%), soit prétraités par Herceptin i.v. (79,7%) dans le cadre d'un traitement adjuvant en cours d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce. D'une manière générale, le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa a été bien toléré. Avant le passage d'une formulation à une autre (cycles 1 à 4), les taux des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3 et des arrêts de traitement dus à des événements indésirables étaient faibles (<5%) et comparables aux taux observés après le passage d'une formulation à une autre (cycles 5 à 8). Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapporté.

Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable.
Distribution
L'exposition au trastuzumab après l'administration d'Herceptin sous-cutané à une dose fixe de 600 mg toutes les trois semaines n'était pas inférieure à celle observée après l'administration intraveineuse d'Herceptin à une posologie ajustée au poids corporel toutes les trois semaines, à l'image de la concentration minimale de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 qui était 33% plus élevée dans le bras Herceptin sous-cutané que dans le bras Herceptin i.v.
La concentration moyenne de trastuzumab pendant la phase de traitement néoadjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 8, était de 78,7 μg/ml dans le bras Herceptin s.c. (écart-type (ET): 43,9 µg/ml) et de 57,8 μg/ml dans le bras Herceptin i.v. (ET: 30,3 µg/ml). Pendant la phase de traitement adjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 13, les valeurs moyennes de la concentration minimale du trastuzumab étaient de 90,4 μg/ml (ET: 41,9 µg/ml) dans le bras Herceptin s.c. et de 62,1 μg/ml (ET: 37,1 µg/ml) dans le bras Herceptin i.v.
Les concentrations étaient quasiment à l'état d'équilibre tant avec la formulation intraveineuse d'Herceptin qu'avec Herceptin sous-cutané avant l'administration de la dose du cycle 8. Après l'administration de la dose d'Herceptin sous-cutané du cycle 8, les concentrations minimales de trastuzumab ont faiblement augmenté jusqu'au cycle 13 (<15%). La concentration minimale moyenne de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 18 était de 90,7 μg/ml et était comparable à celle du cycle 13, suggérant l'absence de nouvelle augmentation après le cycle 13.
Le Tmax médian (temps jusqu'à l'obtention de la Cmax) après l'administration d'Herceptin sous-cutané au cycle 7 était d'environ 3 jours, avec une variabilité interindividuelle élevée (intervalle de 1 à 14 jours). La Cmax moyenne (concentration plasmatique maximale) était, comme on s'y attendait, plus basse dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané (149 μg/ml) que dans le bras de traitement par Herceptin i.v. (valeur en fin de perfusion: 221 μg/ml).
L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 7 était environ 10% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec Herceptin i.v. (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2268 μg/ml•jour et de 2056 μg/ml•jour). L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 12 était environ 20% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec la formulation intraveineuse d'Herceptin (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2610 μg/ml•jour et de 2179 μg/ml•jour).
La pharmacocinétique du trastuzumab après l'administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin ou d'Herceptin sous-cutané chez des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce a été décrite au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population. La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme d'Herceptin sous-cutané a été estimée à 77,1% et la constante de vitesse d'absorption du premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance d'élimination linéaire était de 0,111 l/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 l. Le tableau ci-dessous présente les valeurs du paramètre d'exposition estimées par pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, ayant été traités par 600 mg d'Herceptin sous-cutané administrés toutes les trois semaines.
Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites pour les populations concernées (5e - 95e percentiles) pour le traitement par 600 mg d'Herceptin sous-cutané toutes les trois semaines chez les patients atteints de cancer du sein au stade précoce

Métabolisme
Non applicable.
Élimination
La période d'élimination du trastuzumab après administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin et après administration d'Herceptin sous-cutané a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la Cmin,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).
Antigène HER2 circulant
Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
Aucune donnée n'est disponible pour Herceptin sous-cutané à ce sujet.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel
En raison de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée était dépendante du poids corporel.
Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 51 kg, l'AUC moyenne du trastuzumab à l'état d'équilibre était environ 80% plus élevée après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v., alors que dans le groupe avec le poids corporel le plus élevé (>90 kg), l'AUC moyenne à l'état d'équilibre était 20% plus basse après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.
Patients âgés
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés. L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Le trastuzumab a été bien toléré par des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples.
Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques d'Herceptin ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus):
Les effets d'Herceptin ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par Herceptin, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.
Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et Herceptin sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par Herceptin n'a entraîné aucun effet indésirable.
Herceptin sous-cutané contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale d'Herceptin sous-cutané et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Herceptin.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène d'Herceptin.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
Les études menées chez l'animal ne laissent apparaître aucun effet nocif direct ou indirect de la hyaluronidase recombinante humaine sur la fertilité.
Une étude de toxicité de 39 semaines a été menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs). Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 de cynomolgus recombinante et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryo-foetal n'a été observé.
Au cours d'une étude menée avec la rHuPH20 étudiant le développement embryonnaire/fœtal des souris, aucun indice de tératogénicité n'a été révélé.
Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée d'Herceptin sous-cutané. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose de bol d'Herceptin sous-cutané était administrée par inadvertance par voie intraveineuse.
L'évaluation globale de toutes les études menées chez l'animal disponibles a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Herceptin et les matériaux suivants:
·Seringues en polypropylène ou polycarbonate
·Aiguilles en acier inoxydable pour le transfert de la solution
·Aiguilles d'injection
·Bouchons en cône Luer en polyéthylène
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Les flacons ne doivent pas être conservés au-delà de 6 heures à température ambiante (pas au-delà de 30 °C).
Ne pas congeler.
Conserver les flacons dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution de 5 ml contenant 600 mg est une solution injectable prête à l'emploi et ne doit pas être diluée.
Herceptin doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute présence éventuelle de particules solides ou une décoloration.
La solution injectable d'Herceptin est exclusivement destinée à un usage unique.
Après avoir été transféré du flacon perforable à la seringue, le médicament doit être utilisé immédiatement pour des raisons d’hygiène, car il ne contient pas d’agent conservateur antimicrobien. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, la préparation aura lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Après le transfert du flacon perforable à la seringue, le médicament possède une stabilité physique et chimique de 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et de 6 heures à température ambiante (ne pas conserver au-dessus de 30 °C) à la lumière diffuse du jour (durée de présence cumulée dans le flacon perforable et dans la seringue à température ambiante) (voir «Remarques particulières concernant le stockage»).
Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue afin d'éviter la déshydratation de la solution dans l'aiguille et ne pas compromettre la qualité du médicament. L'aiguille d'injection doit être fixée à la seringue juste avant l'administration, suivie par l'ajustement du volume à 5 ml.
Remarques concernant l'élimination
À la fin du traitement ou après son expiration, rapporter le médicament non utilisé dans son emballage original à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

65964 (Swissmedic).

Présentation

Emballage de 1 flacon d'Herceptin sous-cutané (trastuzumab) [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2022.