Propriétés/Effets

Code ATC
L01FD01
Mécanisme d'action
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG1 kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.
Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
Pharmacodynamique
Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.
Aussi bien les études in vitro que les essais menés chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.
Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.
Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.
Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.
Efficacité clinique
Cancer du sein au stade précoce
Formulation intraveineuse
Pour obtenir des informations détaillées à ce sujet, veuillez consulter l'information professionnelle d'Herceptin i.v..
Traitement néoadjuvant/adjuvant
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 (HannaH) a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement par Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive). Des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles d'Herceptin i.v. ou d'Herceptin sous-cutané, en association à une chimiothérapie (docétaxel suivi de FEC), avant de subir une chirurgie. La chimiothérapie comportait quatre cycles de docétaxel à 75 mg/m2 tous les 21 jours, suivis de quatre cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2; épirubicine à 75 mg/m2; cyclophosphamide à 500 mg/m2] tous les 21 jours. Le traitement s'est poursuivi avec Herceptin sous-cutané ou Herceptin i.v., suivant la randomisation initiale des patients, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.
Dans le cadre de l'étude BO22227, l'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR (définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein), a montré des taux de 40,7% (IC à 95%: 34,7 - 46,9) dans le bras Herceptin i.v. et de 45,4% (IC à 95%: 39,2 - 51,7) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence absolue de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5% pour la différence des taux de pCR était de -4,0 pour une limite de non-infériorité pré-établie de -12,5%, démontrant ainsi la non-infériorité d'Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal d'évaluation.
Des analyses comportant un suivi à plus long terme (durée médiane de 41,3 mois dans le bras Herceptin i.v. et de 37,9 mois dans le bras Herceptin s.c.) ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité d'Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., avec des résultats comparables tant pour la survie sans événement (event-free survival, EFS) que pour la survie globale (overall survival, OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73% dans le bras Herceptin i.v. et de 76% dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90% dans le bras Herceptin i.v. et de 92% dans le bras Herceptin sous-cutané).
Pour la non-infériorité du co-critère principal d'évaluation pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, voir «Pharmacocinétiques».
L'analyse finale après un suivi médian de plus de 70 mois a montré des résultats similaires pour l'EFS et l'OS chez les patients traités par Herceptin i.v. et chez les patients ayant reçu Herceptin SC. Dans les deux bras, le taux d'EFS à 6 ans était de 65% (population en ITT: HR=0,98 [IC à 95%: 0,74;1,29]) et le taux d'OS était de 84% (population en ITT: HR=0,94 [IC à 95%: 0,61;1,45]).
Passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa
L'étude MO22982 (PrefHER) a examiné le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. L'objectif principal était d'évaluer la préférence du patient vis-à-vis d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin ou d'une injection sous-cutanée d'Herceptin (soit Herceptin en flacon, soit Herceptin en dispositif d'injection à usage unique). Dans le cadre de cette étude, deux cohortes (l'une utilisant Herceptin sous-cutané en flacon, l'autre Herceptin sous-cutané en dispositif d'injection à usage unique) ont été étudiées selon un schéma à 2 bras, en cross-over, avec des patients randomisés dans l'une des deux séquences de traitement par Herceptin administré toutes les trois semaines (Herceptin i.v. (cycles 1 à 4) → Herceptin s.c. (cycles 5 à 8) ou Herceptin s.c. (cycles 1 à 4) → Herceptin i.v. (cycles 5 à 8). Les patients étaient soit naïfs de traitement par Herceptin i.v. (20,3%), soit prétraités par Herceptin i.v. (79,7%) dans le cadre d'un traitement adjuvant en cours d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce. D'une manière générale, le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa a été bien toléré. Avant le passage d'une formulation à une autre (cycles 1 à 4), les taux des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3 et des arrêts de traitement dus à des événements indésirables étaient faibles (<5%) et comparables aux taux observés après le passage d'une formulation à une autre (cycles 5 à 8). Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapporté.