Pharmacocinétique

Absorption
Non applicable.
Distribution
L'exposition au trastuzumab après l'administration d'Herceptin sous-cutané à une dose fixe de 600 mg toutes les trois semaines n'était pas inférieure à celle observée après l'administration intraveineuse d'Herceptin à une posologie ajustée au poids corporel toutes les trois semaines, à l'image de la concentration minimale de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 qui était 33% plus élevée dans le bras Herceptin sous-cutané que dans le bras Herceptin i.v.
La concentration moyenne de trastuzumab pendant la phase de traitement néoadjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 8, était de 78,7 μg/ml dans le bras Herceptin s.c. (écart-type (ET): 43,9 µg/ml) et de 57,8 μg/ml dans le bras Herceptin i.v. (ET: 30,3 µg/ml). Pendant la phase de traitement adjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 13, les valeurs moyennes de la concentration minimale du trastuzumab étaient de 90,4 μg/ml (ET: 41,9 µg/ml) dans le bras Herceptin s.c. et de 62,1 μg/ml (ET: 37,1 µg/ml) dans le bras Herceptin i.v.
Les concentrations étaient quasiment à l'état d'équilibre tant avec la formulation intraveineuse d'Herceptin qu'avec Herceptin sous-cutané avant l'administration de la dose du cycle 8. Après l'administration de la dose d'Herceptin sous-cutané du cycle 8, les concentrations minimales de trastuzumab ont faiblement augmenté jusqu'au cycle 13 (<15%). La concentration minimale moyenne de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 18 était de 90,7 μg/ml et était comparable à celle du cycle 13, suggérant l'absence de nouvelle augmentation après le cycle 13.
Le Tmax médian (temps jusqu'à l'obtention de la Cmax) après l'administration d'Herceptin sous-cutané au cycle 7 était d'environ 3 jours, avec une variabilité interindividuelle élevée (intervalle de 1 à 14 jours). La Cmax moyenne (concentration plasmatique maximale) était, comme on s'y attendait, plus basse dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané (149 μg/ml) que dans le bras de traitement par Herceptin i.v. (valeur en fin de perfusion: 221 μg/ml).
L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 7 était environ 10% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec Herceptin i.v. (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2268 μg/ml•jour et de 2056 μg/ml•jour). L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 12 était environ 20% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec la formulation intraveineuse d'Herceptin (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2610 μg/ml•jour et de 2179 μg/ml•jour).
La pharmacocinétique du trastuzumab après l'administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin ou d'Herceptin sous-cutané chez des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce a été décrite au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population. La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme d'Herceptin sous-cutané a été estimée à 77,1% et la constante de vitesse d'absorption du premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance d'élimination linéaire était de 0,111 l/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 l. Le tableau ci-dessous présente les valeurs du paramètre d'exposition estimées par pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, ayant été traités par 600 mg d'Herceptin sous-cutané administrés toutes les trois semaines.
Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites pour les populations concernées (5e - 95e percentiles) pour le traitement par 600 mg d'Herceptin sous-cutané toutes les trois semaines chez les patients atteints de cancer du sein au stade précoce

Métabolisme
Non applicable.
Élimination
La période d'élimination du trastuzumab après administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin et après administration d'Herceptin sous-cutané a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la Cmin,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).
Antigène HER2 circulant
Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.
Aucune donnée n'est disponible pour Herceptin sous-cutané à ce sujet.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel
En raison de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée était dépendante du poids corporel.
Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 51 kg, l'AUC moyenne du trastuzumab à l'état d'équilibre était environ 80% plus élevée après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v., alors que dans le groupe avec le poids corporel le plus élevé (>90 kg), l'AUC moyenne à l'état d'équilibre était 20% plus basse après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.
La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.
Patients âgés
Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés. L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.