Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Le trastuzumab a été bien toléré par des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples.
Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques d'Herceptin ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus):
Les effets d'Herceptin ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par Herceptin, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.
Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et Herceptin sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par Herceptin n'a entraîné aucun effet indésirable.
Herceptin sous-cutané contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale d'Herceptin sous-cutané et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Herceptin.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène d'Herceptin.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.
Les études menées chez l'animal ne laissent apparaître aucun effet nocif direct ou indirect de la hyaluronidase recombinante humaine sur la fertilité.
Une étude de toxicité de 39 semaines a été menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs). Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 de cynomolgus recombinante et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryo-foetal n'a été observé.
Au cours d'une étude menée avec la rHuPH20 étudiant le développement embryonnaire/fœtal des souris, aucun indice de tératogénicité n'a été révélé.
Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée d'Herceptin sous-cutané. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose de bol d'Herceptin sous-cutané était administrée par inadvertance par voie intraveineuse.
L'évaluation globale de toutes les études menées chez l'animal disponibles a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.