Mises en garde et précautions

Réactions liées à l'administration
La survenue de réactions liées à l'administration est connue avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque de survenue de réactions liées à l'administration.
Des réactions non sévères liées à l'administration ont été rapportées plus souvent avec la formulation sous-cutanée. Durant la phase de traitement, le taux de réactions liées à l'administration était de 47,8% avec la formulation sous-cutanée et de 37,2% avec la formulation intraveineuse. Bien que des réactions sévères liées à l'administration, incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène et une détresse respiratoire, n'aient pas été rapportées dans le cadre de l'étude clinique avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, la prudence est nécessaire car celles-ci sont survenues avec la formulation intraveineuse. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à l'administration ou en tant que réactions retardées. Les patients devraient être surveillés pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les injections suivantes quant à la survenue de réactions liées à l’administration. Celles-ci peuvent être traitées par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères liées à l’administration intraveineuse d’Herceptin ont été traitées efficacement par des mesures de soutien telles que l’administration d’oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes.
Les patients doivent être avisés de la possible survenue de réactions tardives en lien avec l’administration du médicament et doivent être informés qu’il convient de consulter leur médecin en cas d’apparition de symptômes.
Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de l'injection. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir «Contre-indications»).
Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à l'administration et des réactions d'hypersensibilité.
Cardiotoxicité
Remarques générales
Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).
Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m2 (doxorubicine) ou 360 mg/m2 (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Herceptin, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.
Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par Herceptin et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.
Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin administré par voie sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.
Un traitement par des anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin.
Avant le traitement par Herceptin, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Herceptin, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).
Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice escompté est jugé supérieur aux risques encourus par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent plus souvent faire l'objet de contrôles (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.
La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par Herceptin n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Herceptin, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans le cadre des études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.
Traitement adjuvant et néoadjuvant
Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui présentaient, alors ou dans leurs antécédents, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par Herceptin.
Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque Herceptin i.v. a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante d'Herceptin i.v. et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.
Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par Herceptin et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par Herceptin, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.
Dans le cadre de l'étude principale BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0% dans le bras Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras Herceptin sous-cutané n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
Réactions pulmonaires
Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.
Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin.
Infections
Le taux d'infections sévères (de grade 3 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE) était de 5,0% dans le bras Herceptin i.v. contre 7,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. Le taux d'infections sévères (la plupart d'entre elles étaient identifiées en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante) était de 4,4% dans le bras Herceptin i.v. et de 8,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. La différence entre les formulations était principalement observée durant la phase de traitement en situation adjuvante (monothérapie) et était essentiellement due aux infections des plaies post-opératoires, mais également à différentes autres infections, comme des infections des voies respiratoires, des pyélonéphrites aiguës et des septicémies. Ces événements se sont résolus en moyenne en l'espace de 13 jours dans le bras de traitement Herceptin i.v. et en l'espace de 17 jours dans le bras de traitement Herceptin sous-cutané. Selon le standard de soins, il faut respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre l'intervention chirurgicale et le début du traitement adjuvant.