Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par Herceptin sont une cardiotoxicité, des réactions liées à l'administration, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.
Événements indésirables graves (la plupart d'entre eux étaient identifiés en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante): 14,1% avec Herceptin i.v. contre 21,5% avec Herceptin sous-cutané. La différence de taux d'événements indésirables graves entre les deux formulations était principalement due aux infections avec ou sans neutropénie (4,4% contre 8,1%) et aux affections cardiaques (0,7% contre 1,7%). Les événements cardiaques de grade 3 ou plus ont été plus souvent observés sous Herceptin sous-cutané (1,7%) qu'avec la formulation intraveineuse (0,7%).
La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
En situation néoadjuvante-adjuvante lors de cancer du sein au stade précoce (BO22227), le taux de réactions liées à l'administration était de 37,2% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 47,8% dans le bras de traitement par Herceptin souscutané. Les réactions sévères liées à l'administration (grade 3) ont été rapportées durant la phase de traitement chez respectivement 2,0% des patients dans le bras Herceptin i.v. et 1,7% des patients dans le bras Herceptin sous-cutané. Aucune réaction liée à l'administration de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapportée. Ces réactions comprennent notamment des frissons, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.
Les effets indésirables pulmonaires graves sont rares lors d'un traitement par Herceptin, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).
L'hypertension était plus fréquente avec Herceptin sous-cutané: 4,7% avec Herceptin i.v. contre 9,8% avec Herceptin sous-cutané.
Liste des effets indésirables
Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration d'Herceptin i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.
Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.
Infections et infestations
Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).
Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.
Fréquence inconnue: méningite, bronchite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).
Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).
Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (11%).
Fréquents: dépression, anxiété.
Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), $tremblements.
Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.
Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.
Affections oculaires
Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).
Fréquents: sécheresse oculaire.
Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: surdité.
Affections cardiaques*
Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), $flutter cardiaque, $battements cardiaques irréguliers.
Fréquents: $tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, $palpitations.
Occasionnels: épanchement péricardique.
Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).
Fréquents: $hypotension, $hypertension, vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).
Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.
Occasionnels: pneumonite, $respiration haletante.
Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), $gonflement des lèvres.
Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.
Occasionnels: pancréatite.
Fréquence inconnue: gastrite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.
Rares: ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), $œdème facial.
Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.
Occasionnels: urticaire.
Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), $contractures musculaires.
Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: trouble rénal.
Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).
Fréquents: œdème, malaise, douleurs au site d'injection.
$ Signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.
Effets indésirables après commercialisation
Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients traités par Herceptin i.v. et chez 15,9% (47/295) des patients traités par Herceptin sous-cutané (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par Herceptin i.v. et chez 3 patients sur 47 traités par Herceptin sous-cutané, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. 20,0% (59/295) des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps dirigés contre l'excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La pertinence clinique de ces anticorps anti-Herceptin et antirHuPH20 est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.
* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce
Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (de classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.
La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.
Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.
* Dysfonctionnement cardiaque
Dans le cadre de l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2). Après un suivi médian de plus de 70 mois, l'incidence de la défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané n'était pas associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.