Composition

Principes actifs
Alectinibum (ut alectinibi hydrochloridum).
Excipients
Contenu de la gélule:
Lactosum monohydricum 33,7 mg, hydroxypropylcellulosum, natrii laurilsulfas (E487) 75 mg (correspond à 6 mg de sodium par gélule), carmellosum calcicum, magnesii stearas.
Enveloppe de la gélule:
Carrageenanum, kalii chloridum, titanii dioxidum, cera carnauba, maydis amylum, hypromellosum.
Encre d'impression:
Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, indigocarmini lacca aluminica, cera carnauba, lacca alba, glyceroli mono-oleates.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication pour une durée limitée
Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules réséqué
Alecensa est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif (kinase du lymphome anaplasique), du stade IB (tumeur ≥4 cm) au stade IIIA (Système de classification UICC, AJCC 7e édition) après résection totale de la tumeur (voir «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication/ces indications est/sont autorisée/s pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indication bénéficiant d'une autorisation ordinaire
Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique
Alecensa est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un CPNPC ALK positif, localement avancé ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Un test ALK validé est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ALK positif. Le statut ALK positif du CPNPC doit avoir été démontré avant l'instauration du traitement de première ligne par Alecensa.
Posologie usuelle
La posologie recommandée d'Alecensa s'élève à 600 mg (quatre gélules de 150 mg chacune) administrés par voie orale deux fois par jour (dose totale quotidienne: 1200 mg) (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
Traitement adjuvant du CPNPC réséqué
Il est recommandé de traiter les patients par Alecensa jusqu'à la réapparition de la maladie, la survenue d'une toxicité non maîtrisable ou pour une durée de 2 ans.
Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique
Il est recommandé de traiter le patient par Alecensa jusqu'à progression de la maladie ou toxicité non maîtrisable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La prise en charge d'effets indésirables peut exiger l'interruption temporaire du traitement par Alecensa, la réduction de la posologie ou l'arrêt complet du traitement. La posologie d'Alecensa doit être réduite par paliers de 150 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Le traitement par Alecensa doit être arrêté définitivement si des patients ne tolèrent pas la posologie de 300 mg deux fois par jour.
Le tableau 1 suivant présente des recommandations générales relatives à l'ajustement posologique d'Alecensa.
Tableau 1: Schéma de réduction de la posologie

Recommandation relative à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques
Tableau 2: Recommandations relatives à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; LSN = limite supérieure de la normale
a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s'élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Alecensa n'a pas été étudié chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose prévue d'Alecensa, les patients peuvent prendre immédiatement cette dose, sauf si la prochaine dose est prévue dans moins de 6 heures. En cas de vomissements après la prise d'une dose d'Alecensa, les patients doivent prendre la dose suivante à l'horaire initialement prévu.
Mode d'administration
Les gélules d'Alecensa doivent être avalées entières avec un repas et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.

Contre-indications

Alecensa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'alectinib ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle/Pneumonite
Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite ont été rapportés au cours des études cliniques menées avec Alecensa (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une pneumopathie. L'administration d'Alecensa doit être immédiatement interrompue en cas de diagnostic d'une pneumopathie interstitielle/pneumonite chez des patients. Il convient d'arrêter définitivement l'administration du médicament si aucune autre cause potentielle de pneumopathie interstitielle/pneumonite n'a pu être identifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hépatotoxicité
Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques réalisées avec Alecensa, trois patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
Des élévations de l'ALAT, de l'ASAT ou de la bilirubine totale tous grades confondus ont été rapportées plus fréquemment dans l'étude clinique menée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué que dans les études cliniques réalisées dans un contexte de métastases; la fréquence d'événements de grade 3 était plus faible. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans le cadre du traitement adjuvant du CPNPC réséqué.
La fonction hépatique (comprenant un dosage de l'ALAT, de l'ASAT et de la bilirubine totale) doit être contrôlée par des analyses de laboratoire avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement. Le contrôle doit ensuite être poursuivi à intervalles réguliers, car des événements peuvent aussi se produire après 3 mois; les patients présentant des taux sériques élevés de transaminases et de bilirubine doivent être contrôlés de manière plus étroite. En fonction du degré de sévérité de l'effet indésirable, l'administration d'Alecensa doit être interrompue, puis, le cas échéant, poursuivie à dose réduite ou arrêtée définitivement, comme indiqué au tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Myalgie sévère et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques, parmi lesquelles des événements de grade 3, ont été observées dans les études cliniques menées avec Alecensa.
Des élévations de la CPK tous grades confondus ont été rapportées plus fréquemment dans l'étude clinique menée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué que dans les études cliniques réalisées dans un contexte de métastases; la fréquence d'événements de grade 3 était comparable. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans le cadre du traitement adjuvant du CPNPC réséqué.
Dans les études cliniques menées avec Alecensa, des élévations de la CPK, dont des événements de grade 3, se sont produites. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade ≥3 était de 15 jours dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
Il convient de demander aux patients de signaler toute douleur, fatigue ou faiblesse musculaire inexpliquée. Les taux de CPK doivent être mesurés toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement et chez les patients signalant des symptômes, selon l'indication clinique. En fonction du degré de sévérité de l'élévation de la CPK, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu puis repris ou une réduction posologique doit avoir lieu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Bradycardie
Des bradycardies symptomatiques peuvent se produire lors de l'administration d'Alecensa (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique ou d'événements potentiellement mortels chez des patients, il convient de procéder à un réexamen et à une évaluation critique des médicaments concomitants et des éventuels médicaments antihypertenseurs pouvant contribuer à provoquer une bradycardie. Le traitement par Alecensa doit être ajusté comme indiqué au tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Anémie hémolytique
La survenue d'une anémie hémolytique a été rapportée en lien avec Alecensa (voir «Effets indésirables»). Si le taux d'hémoglobine est inférieur à 10 g/dl et qu'il existe une suspicion d'anémie hémolytique, le traitement par Alecensa doit être temporairement arrêté et il convient de procéder aux analyses de laboratoire correspondantes. Si la suspicion d'anémie hémolytique se confirme, le traitement par Alecensa sera soit poursuivi à dose réduite en cas de disparition de l'anémie, soit arrêté de manière définitive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
Des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques déterminantes pour l'homologation du médicament ont présenté une altération de la fonction rénale et dans certains cas même une insuffisance rénale de grade ≥3, dont l'issue a été fatale dans deux cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une insuffisance de grade ≥3 était de 3,7 mois (intervalle de 0,5 à 31,8 mois). Une insuffisance rénale de grade 4 exige l'arrêt définitif d'Alecensa. Lors d'une insuffisance rénale de grade 3, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), puis repris à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients à risque accru (p.ex. antécédents de diverticulite, métastases du tractus gastro-intestinal, utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale) traités par Alecensa. L'interruption du traitement par Alecensa doit être envisagée chez les patients atteints de perforation gastro-intestinale. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des perforations gastro-intestinales, et il doit leur être demandé de consulter un médecin sans délai en cas de survenue de tels signes et symptômes.
Photosensibilité
Une photosensibilité à la lumière du soleil a été rapportée lors de l'administration d'Alecensa (voir «Effets indésirables»). Il convient de conseiller aux patients de prévenir toute exposition prolongée au soleil pendant la prise d'Alecensa et au moins 7 jours après la fin du traitement. Il convient également de conseiller aux patients d'utiliser un écran solaire à large spectre (contre le rayonnement ultraviolet A et B – UVA et UVB) ainsi qu'un baume à lèvres avec protection solaire (facteur de protection FPS ≥50) afin de se protéger en supplément contre tout coup de soleil potentiel.
Toxicité embryo-fœtale
Alecensa peut provoquer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Une toxicité embryo-fœtale s'est produite sous alectinib lors de l'administration à des rates et des lapines gestantes. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant une période d'au moins 5 semaines après la prise de la dernière dose d'Alecensa. Les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité de reproduction»).
Intolérance au lactose
Les gélules d'Alecensa contiennent du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet de Alecensa sur d'autres médicaments
Substrats du CYP
Les études in vitro indiquent que ni l'alectinib ni son métabolite actif principal (M4) n'inhibent le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6 aux concentrations cliniquement significatives. L'alectinib et le M4 induisent une inhibition faible et temps-dépendante du CYP3A4. In vitro, l'alectinib affiche un faible potentiel d'induction du CYP3A4 et du CYP2B6 aux concentrations cliniques.
Les résultats d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ont montré que des doses multiples d'alectinib n'exerçaient aucun effet sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée de substrats du CYP3A.
Bien que des études in vitro indiquent que l'alectinib est un inhibiteur du CYP2C8, des modélisations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) laissent supposer que l'alectinib aux concentrations cliniquement significatives ne présente aucun potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP2C8 administrés simultanément.
Substrats de la P-gp et de la BCRP
In vitro, l'alectinib et le M4 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs d'efflux. L'alectinib est donc susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de substrats des protéines de transport P-gp ou BCRP administrés simultanément (une exposition au maximum deux fois plus élevée est attendue). Une surveillance appropriée est recommandée en cas d'administration simultanée d'alectinib et de substrats de la P-gp ou de la BCRP affichant un index thérapeutique étroit (comme la digoxine, le dabigatran, le méthotrexate).
Effet d'autres médicaments sur Alecensa
D'après des données in vitro, le CYP3A4 est le principal enzyme qui régule le métabolisme non seulement de l'alectinib, mais aussi du M4, son principal métabolite actif, et le CYP3A contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme hépatique total. Le M4 présente une puissance et une activité in vitro contre l'ALK similaires à celles de l'alectinib.
Inducteurs du CYP3A
L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
Bien que la solubilité aqueuse de l'alectinib dépende du pH in vitro, une étude clinique d'interaction médicamenteuse portant sur cette question avec 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a montré aucune conséquence cliniquement significative sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 lors de la prise recommandée d'alectinib avec de la nourriture. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (comme les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides).
Effet de protéines de transport sur la cinétique de l'alectinib
D'après les données in vitro, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp. L'alectinib et le M4 ne sont pas non plus des substrats de la BCRP ni du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1/B3. Par contre, le M4 est un substrat de la P-gp. L'alectinib inhibant la P-gp, son administration simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au M4.

Grossesse, allaitement

Femmes et hommes en âge de procréer/Contraception
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours d'un traitement par Alecensa.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant une période d'au moins 5 semaines après la prise de la dernière dose d'Alecensa. Les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa.
Grossesse
Aucune étude clinique avec Alecensa n'a été réalisée chez des femmes enceintes et l'administration d'Alecensa pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée. Du fait de son mécanisme d'action, Alecensa est susceptible de provoquer des lésions du fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. L'alectinib a provoqué une toxicité embryo-fœtale dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
Les patientes qui tombent enceintes pendant la prise d'Alecensa ou dans les 5 semaines suivant la prise de la dernière dose d'Alecensa doivent contacter leur médecin et être informées de la possibilité de lésions du fœtus. Les femmes dont le partenaire masculin prend Alecensa et qui tombent enceintes au cours du traitement par Alecensa ou dans les 3 mois suivant la prise de la dernière dose doivent contacter leur médecin et être informées des risques de lésions du fœtus.
Allaitement
On ignore si Alecensa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Toutefois, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et que des effets nuisibles pour le nourrisson sont possibles, il convient de conseiller aux mères traitées par Alecensa de renoncer à l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude pour évaluer les effets d'Alecensa sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Dans les études toxicologiques générales, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n'a été observé (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Alecensa chez 533 patients présentant un CPNCP ALK-positif réséqué (n = 128) ou métastatique (n = 405). Ces patients ont reçu Alecensa à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour. Dans les études cliniques de phase II sur le CPNCP métastatique (NP28761 et NP28673), 253 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 11,2 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le CPNPC métastatique (BO28984), 152 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 28,1 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), 128 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 23,9 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) dans toutes les études cliniques étaient les suivants: constipation (38,6 %), myalgie (34,9 %, y compris myalgie, arthralgie et douleurs musculo-squelettiques), œdèmes (28,5 %, y compris œdème périphérique, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire, œdème facial, œdème localisé et gonflement périphérique et gonflement du visage, des lèvres, des articulations et des paupières), élévation de la bilirubine (25,1 %, y compris élévation de la bilirubine dans le sérum, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée et élévation de la bilirubine non conjuguée), ASAT augmentée (22,7 %), anémie (22,3 %, y compris anémie, anémie normochrome normocytaire, diminution du taux d'hémoglobine et cas avec des signes d'anémie hémolytique), ALAT augmentée (20,1 %) et éruption cutanée (20,1 %, y compris éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption exfoliative et éruption érythémateuse). Le profil de sécurité d'Alecensa était généralement cohérent dans les études cliniques BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, à l'exception d'un signalement plus fréquent d'élévations hépatobiliaires d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine tous grades confondus, mais toutefois pas de grade 3–4 (respectivement 41 % contre 17 %, 34 % contre 16 % et 39 % contre 21 % pour les élévations de l'ASAT, de l'ALAT et de la bilirubine totale dans BO40336, par rapport à BO28984, NP28761, NP28673), ainsi que d'élévations de la CPK (43 % contre 12 %) dans l'étude clinique de phase III réalisée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), par rapport aux études cliniques réalisées dans un contexte de métastases (BO28984, NP28761, NP28673).
La liste suivante récapitule, par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA, les effets indésirables (EI) survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études cliniques suivantes: NP28761, NP28673, BO28984 et BO40336.
Les catégories de fréquence respective des différents effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10'000 et < 1/1000), très rares (< 1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie1 (22,3 %; grade 3-4: 3,4 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperuricémie2.
Affections du système nerveux
Fréquents: dysgueusie3.
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels4.
Affections cardiaques
Très fréquents: bradycardie5 (11,1 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (38,6 %; grade 3-4: 0,4 %), nausées (17,4 %; grade 3-4: 0,4 %), diarrhée (17,4 %; grade 3-4: 0,9 %), vomissements (12,0 %; grade 3-4: 0,2 %).
Fréquents: stomatite6.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la bilirubine7 (25,1 %; grade 3-4: 3,4 %), élévation de l'ASAT (22,7 %; grade 3-4: 3,0 %), élévation de l'ALAT (20,1 %; grade 3-4: 3,2 %), phosphatase alcaline augmentée (10,9 %; grade 3-4: 0,2 %).
Occasionnels: lésion hépatique d'origine médicamenteuse8.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée9 (20,1 %; grade 3-4: 1,1 %).
Fréquents: réaction de photosensibilité.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie10 (34,9 %; grade 3-4: 0,9 %), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (19,1 %; grade 3-4: 4,3 %).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: élévation de la créatinine sérique*.
Occasionnels: atteinte rénale aiguë*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes11 (28,5 %; grade 3-4: 0,8 %), prise de poids (12,8 %; grade 3-4: 0,8 %).
* comprend un événement de grade 5 (observé dans un contexte de métastases)
1 regroupe des cas d'anémie, de diminution du taux d'hémoglobine, d'anémie normochrome normocytaire et des cas avec des signes d'anémie hémolytique
2 comprend des cas d'hyperuricémie et de taux d'urée élevé dans le sérum
3 comprend des cas de dysgueusie, d'hypogueusie et de perturbation du sens gustatif
4 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, d'asthénopie, de diplopie, de photophobie et de photopsie
5 comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale
6 comprend des cas de stomatite et d'ulcération buccale
7 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie, d'élévation de la bilirubine conjuguée et de taux élevé de bilirubine non conjuguée dans le sérum
8 comprend deux patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
9 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse, d'éruption maculaire, d'éruption exfoliative et d'éruption érythémateuse
10 comprend des cas de myalgie, de douleurs musculo-squelettiques et d'arthralgie
11 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux, d'œdèmes périorbitaires, d'œdème facial, d'œdème localisé, de gonflement périphérique, de gonflement du visage, de gonflement des lèvres, de gonflement, de gonflement des articulations et de gonflement des paupières
Description d'effets indésirables spécifiques
Pneumopathie interstitielle (ILD, Interstitial Lung Disease)/pneumonite
Une ILD/pneumonite est survenue chez 1,3 % des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
Chez 0,4 % des patients, l'événement était de grade 3 et chez 0,9 % des patients, l'événement a entraîné un arrêt du traitement. Aucun cas d'ILD/pneumonite d'issue fatale ne s'est produit dans les études cliniques.
Hépatotoxicité
Au cours des études cliniques, 0,6 % des patients a présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse documentée (dont 2 patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et un patient chez lequel a été signalée une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 4 et chez lequel une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, détectée par biopsie du foie, a été documentée). Des événements indésirables comprenant des taux d'ASAT et d'ALAT augmentés (respectivement 22,7 % et 20,1 %) ont été signalés chez les patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques. La plupart de ces événements présentaient une intensité de grade 1 et 2, et des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez respectivement 3,0 % et 3,2 % des patients. En général, les événements se sont produits au cours des trois premiers mois de traitement, ont généralement été temporaires et ont disparu après une interruption momentanée du traitement par Alecensa (rapporté chez respectivement 2,3 % et 3,6 % des patients) ou après une réduction de la dose d'Alecensa (chez respectivement 1,7 % et 1,5 %). Chez respectivement 1,1 % et 1,3 % des patients, les augmentations de l'ASAT et de l'ALAT ont conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa.
Chez 25,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques, une élévation du taux de bilirubine a été rapportée comme effet indésirable. L'intensité de la plupart des événements était de grade 1 et 2; des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez 3,4 % des patients. En général, les événements sont survenus pendant les trois premiers mois du traitement, ont généralement été temporaires et ont le plus souvent disparu après un ajustement posologique. L'élévation du taux de bilirubine a entraîné un ajustement posologique chez 7,7 % des patients et à un arrêt du traitement par Alecensa chez 1,5 % des patients.
Des élévations simultanées de l'ALAT ou de l'ASAT de ≥3 fois la LSN et de la bilirubine totale de ≥2 fois la LSN, avec une phosphatase alcaline normale, se sont produites chez un patient traité par Alcensa au cours d'une étude clinique.
Bradycardie
Des cas de bradycardie (11,1 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques; tous les cas présentaient une intensité de grade 1 ou 2. Chez 102 patients sur 521 traités par Alecensa (19,6 %), pour lesquels des ECG en série étaient disponibles, les valeurs des fréquences cardiaques après administration de la dose étaient inférieures à 50 battements par minute [bpm].
Myalgie sévère et élévation de la CPK
Des cas de myalgie (34,9 %), incluant événements myalgiques (24,0 %), arthralgie (16,1 %) et douleurs musculo-squelettiques (0,9 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2, et 0,9 % des patients ont présenté un événement de grade 3. Des ajustements posologiques dus à ces événements ont été nécessaires chez 1,7 % des patients.
Dans les études cliniques menées avec Alecensa, des élévations de la CPK se sont produites chez 55,6 % des 491 patients chez lesquels des données de laboratoire étaient disponibles pour la CPK. L'incidence des élévations de la CPK de grade ≥3 était de 5,5 % dans les études cliniques. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade ≥3 était de 15 jours. Des ajustements posologiques dus à une élévation de la CPK ont été effectués chez 5,3 % des patients.
Anémie hémolytique
Une anémie hémolytique a été détectée chez 3,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. Ces cas étaient de grade 1 ou 2 (non sévères) et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement.
Effets indésirables après commercialisation
Une élévation de la phosphatase alcaline et une anémie hémolytique ont été rapportées comme effets indésirables en lien avec l'utilisation d'Alecensa, après la commercialisation ainsi que dans des études cliniques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose d'expériences en matière de surdosage dans aucune des études cliniques.
Traitement
Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED03
Mécanisme d'action
L'alectinib est un inhibiteur sélectif des tyrosines kinases ALK et RET. Au cours des études non cliniques, l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase ALK a entraîné un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K/AKT, et a provoqué la mort des cellules tumorales (apoptose).
Au cours des évaluations non cliniques, l'alectinib a présenté une activité in vitro et in vivo contre les formes de type sauvage et mutant de l'enzyme ALK, y compris contre des mutations responsables de la résistance au crizotinib.
Le principal métabolite de l'alectinib (M4) affiche in vitro une puissance et une activité similaires (IC50 dans les tests enzymatiques de 1,9 nmol/l pour l'alectinib et de 1,2 nmol/l pour le M4).
Dans les modèles non cliniques de xénogreffe murins, l'alectinib a provoqué une régression tumorale, tout en prolongeant la survie dans des modèles animaux de tumeurs intracrâniennes.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif réséqué
L'efficacité d'Alecensa dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un CPNPC ALK positif, après résection totale de la tumeur, a été déterminée au cours d'une étude clinique internationale de phase III, randomisée ouverte (BO40336; ALINA). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un CPNPC au stade IB (tumeur ≥4 cm) à IIIA selon le système de classification (Staging) de l'Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7e édition, la positivité pour l'ALK de la maladie étant identifiée par un test ALK réalisé sur place, approuvé par la FDA ou portant le marquage CE, ou de manière centralisée au moyen du test immunohistochimique (IHC) Ventana ALK (D5F3). Les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante, un traitement anticancéreux systémique au cours des 5 dernières années ou ayant reçu précédemment un inhibiteur d'ALK ont été exclus de l'étude. Les patients au stade IIIA avec N2, devant recevoir une RTPO (radiothérapie post-opératoire), ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Alecensa en monothérapie ou une chimiothérapie à base de platine après la résection complète de la tumeur. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon l'ethnie (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa a été administré par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour, sur une période totale de 2 ans ou jusqu'à la réapparition de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de platine a été administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles (chaque cycle comprenant 21 jours) selon l'un des schémas suivants:
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m2 aux Jours 1 et 8
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus gemcitabine 1250 mg/m2 aux Jours 1 et 8
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus pémétrexed 500 mg/m2 au Jour 1
En cas d'intolérance à un schéma basé sur le cisplatine, le carboplatine a été utilisé en remplacement du cisplatine dans les associations susmentionnées, à une posologie de 5 mg/ml/min ou 6 mg/ml/min (valeur de l'AUC, ou l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du carboplatine libre vs temps).
Le principal critère d'évaluation était la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), évaluée par l'investigateur. La DFS était définie comme le temps écoulé entre le jour de la randomisation et le jour où l'un des événements suivants est survenu: première récidive de la maladie documentée, nouveau CPNPC primitif ou décès de toute cause, selon l'événement apparu en premier. Un critère d'évaluation secondaire important était la survie globale (overall survival, OS).
Au total, 257 patients ont été évalués, 130 patients dans le bras Alecensa et 127 patients dans le bras chimiothérapie après randomisation. L'âge médian était au total de 56 ans (intervalle: 26 à 87), 24 % étaient âgés de ≥65 ans, 52 % étaitent de sexe féminin, 56 % étaient asiatiques, 60 % n'avaient jamais été des fumeurs, 53 % avaient un score de performance de 0 d'après l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), 10 % des patients présentaient une maladie au stade IB, 36 % au stade II et 54 % au stade IIIA.
L'étude ALINA a montré, pour les groupes de patients aux stades II–IIIA et IB–IIIA (ITT), une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités par Alecensa, par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Les données d'OS n'étaient pas encore concluantes au moment de l'analyse de la DFS; au total, 2,3 % de décès ont été signalés. La durée médiane du suivi de la survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité concernant la DFS sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats de la DFS évalués par l'investigateur dans l'étude ALINA

DFS = Disease-Free Survival (survie sans maladie); ITT = Intent-to-Treat (en intention de traiter); IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio (rapport de risques); *stratifié selon l'ethnie et stade.
Patients naïfs d'inhibiteurs de l'ALK
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été évaluées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif naïfs de traitement, dans le cadre d'une étude randomisée de phase III en ouvert internationale (BO28984). Un test centralisé évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans les échantillons tissulaires de tous patients par immunochimie (IHC) avec le test Ventana anti-ALK (D5F3) était requis avant la randomisation dans l'étude.
Au total, cette étude de phase III a inclus 303 patients: 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa. Les sujets du groupe Alecensa ont reçu le médicament par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le score ECOG-PS (0/1 vs 2), l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et les métastases du SNC en début d'étude (oui vs non). L'étude avait pour critère d'évaluation principal la démonstration de la supériorité d'Alecensa par rapport au crizotinib fondée sur la survie sans progression (progression-free survival, PFS), selon le médecin-investigateur et sur la base des critères RECIST 1.1. Pour Alecensa, les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient: âge médian de 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55 % de femmes (58 % pour le crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % pour le crizotinib), 61 % de non-fumeurs depuis toujours (65 % pour le crizotinib), 93 % avec ECOG-PS 0 ou 1 (93 % pour le crizotinib), 97 % au stade IV (96 % pour le crizotinib), 90 % avec un adénocarcinome à l'histologie (94 % pour le crizotinib), 40 % avec des métastases du SNC en début d'étude (38 % pour le crizotinib) et 17 % avec une radiothérapie du SNC antérieure (14 % pour le crizotinib).
Le critère d'évaluation principal a été satisfait lors de l'analyse primaire. Les données d'efficacité de l'étude sont récapitulées dans le tableau 4.
Tableau 4: Résumé des données d'efficacité de l'étude BO28984

* Critères d'évaluation secondaires clés, hiérarchisés
** Analyse des risques concurrents, avec comme événements concurrents la progression dans le SNC, la progression systémique et le décès
*** 2 patients du bras crizotinib et 6 patients du bras alectinib ont présenté une CR
IC = intervalle de confiance; SNC = système nerveux central; CR = complete response (réponse complète); DOR = duration of response (durée de la réponse); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); INV = investigator (investigateur); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objective); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PD = progressive disease (progression de la maladie)
Le bénéfice en termes de PFS était cohérent, aussi bien pour les patients qui présentaient des métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,40, IC à 95 %: 0,25-0,64, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: 9,2-NE, PFS médiane sous crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 %: 6,6-9,6) que pour les patients sans métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,51, IC à 95 %: 0,33-0,80, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: NE-NE, PFS médiane sous crizotinib = 14,8 mois, IC à 95 %: 10,8-20,3), ce qui indique la supériorité du bénéfice thérapeutique d'Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
Patients déjà traités par le crizotinib
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été analysées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ayant déjà été traités par le crizotinib dans le cadre de deux études cliniques de phase I/II, non contrôlées (NP28761 et NP28673).
Etude NP28761
L'étude NP28761 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 87 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère d'évaluation principal était l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) appliquant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1).
A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 26 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 74 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
Tableau 5: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761

IC = intervalle de confiance; DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); RE = response evaluable (réponse évaluable)
a 20 patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
Etude NP28673
L'étude NP28673 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) sur la base des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) dans la population totale (avec et sans exposition antérieure à des chimiothérapies cytotoxiques) et chez des patients ayant déjà été exposés à des chimiothérapies cytotoxiques.
A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 20 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 80 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
Tableau 6: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673

IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie); DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PR = partial response (réponse partielle); RE = response evaluable (réponse évaluable); SD = stable disease (maladie stable)
a 16 patients ne présentaient aucune maladie détectable au début du traitement selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
c Analyse exploratoire définie après la clôture de la base de données
d DCR calculé en intégrant tous les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins un écart-type (durée minimale de 5 semaines, comme exigé dans le document de base de l'IRC)
Patients atteints de métastases cérébrales au début du traitement
Le tableau 7 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
Tableau 7: Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673

IC = Intervalle de confiance; IRC = comité d'examen indépendant (independent review committee); ORR = taux de réponse objective (objective response rate); PFS = survie sans progression (progression-free survival); RE = réponse évaluable (response evaluable)
a Les patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et n'ont donc pas été intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC

Pharmacocinétique

Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques de l'alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont non seulement été caractérisés chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, mais aussi chez des sujets sains. Les moyennes géométriques (coefficient de variation %) de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour l'alectinib s'élevaient environ à 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) et 7430 ng*h/ml (45,7 %). Les moyennes géométriques de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour le M4 s'élevaient environ à 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) et 2810 ng*h/ml (45,9 %).
Suite à l'administration par voie orale non à jeun de 600 mg deux fois par jour à des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, l'alectinib a été rapidement absorbé et a atteint le Tmax après environ 4 à 6 heures.
L'état d'équilibre de l'alectinib est atteint en l'espace de 7 jours d'administration continue de 600 mg deux fois par jour et reste stable par la suite. Le rapport des moyennes géométriques de l'accumulation, estimé à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population, s'élève à 5,6 pour le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour. Des analyses pharmacocinétiques de population confirment l'hypothèse d'une proportionnalité à la dose de l'alectinib dans l'intervalle de dose de 300 mg à 900 mg non à jeun.
La biodisponibilité absolue de l'alectinib s'élevait à 36,9 % (IC à 90 %: 33,9 %, 40,3 %) non à jeun chez des sujets sains.
L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90 %] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
Distribution
L'alectinib et son principal métabolite, le M4, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %) indépendamment de la concentration du médicament. Les rapports moyens entre les concentrations sanguines et plasmatiques de l'alectinib et du M4 s'élevaient in vitro à 2,64 et 2,50 aux concentrations cliniquement significatives.
La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) s'élevait à 475 l à l'état d'équilibre pour l'alectinib après administration intraveineuse, ce qui indique une distribution tissulaire extensive.
Métabolisme
Des études in vitro relatives au métabolisme ont montré que le CYP3A4 était l'isozyme du CYP principalement responsable de la métabolisation de l'alectinib et de son métabolite principal (M4), lequel, selon les estimations, contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme de l'alectinib dans les hépatocytes humains. Les résultats de l'étude du bilan de masse humain ont montré que l'alectinib et le M4 constituaient les principales substances circulant dans le plasma, l'alectinib et le M4 représentant à eux deux environ 76 % de la radioactivité totale dans le plasma. La moyenne géométrique du rapport du métabolite/substance mère s'élève à 0,399 à l'état d'équilibre.
Élimination
Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C à des sujets sains, la plus grande partie de la radioactivité a été excrétée dans les selles (récupération moyenne: 97,8 %, intervalle de 95,6 % à 100 %) et l'excrétion dans les urines était minimale (récupération moyenne: 0,46 %, intervalle de 0,30 % à 0,60 %). Respectivement 84 % et 5,8 % de la dose étaient excrétés dans les selles sous forme d'alectinib inchangé ou de M4.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) pour l'alectinib s'élevait à 81,9 l/h. La moyenne géométrique des demi-vies d'élimination individuelles estimées s'élevait à 32,5 heures pour l'alectinib. Les valeurs correspondantes pour le M4 s'élevaient à 217 l/h et 30,7 heures
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination de l'alectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, une hausse des concentrations plasmatiques de l'alectinib et/ou de son métabolite principal actif (M4) peut se produire en cas d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était similaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (valeurs initiales de bilirubine inférieures ou égales à la LSN et concentrations d'ASAT initiales supérieures à la LSN ou valeur initiale de la bilirubine totale supérieure de 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute valeur initiale d'ASAT) et chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et ASAT inférieure ou égale à la LSN).
L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a eu un faible effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 en comparaison avec la même dose administrée à des sujets sains (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance modérée/saines: Cmax: 1,16 [0,786 – 1,72]; AUCinf: 1,36 [0,947 – 1,96]). L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) a, elle, eu un plus fort effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance sévère/saines: Cmax: 0,981 [0,517 – 1,86]; AUCinf: 1,76 [0,984 – 3,15]).
Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s'élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg).
Troubles de la fonction rénale
Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (< 0,2 % de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur l'exposition à Alecensa.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa dans cette population.

Données précliniques

Dans les études toxicologiques à dose répétée entraînant une exposition systémique cliniquement pertinente, les organes cibles chez le rat et chez le singe comprenaient notamment le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal, la glande surrénale et le système hépatobiliaire.
Des anomalies de la morphologie érythrocytaire ont été observées à une exposition systémique supérieure ou égale à 10 % (AUC) de l'exposition attendue chez l'homme à la posologie recommandée. Dans les deux espèces, des extensions de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale se sont produites, dès que des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée ont été atteintes. Des hausses de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe, des vacuolisations/une dégénérescence ainsi que des nécroses de l'épithélium biliaire ou une augmentation de volume et des nécroses focales d'hépatocytes ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée.
En raison de l'augmentation des concentrations tissulaires constatée dans l'organe et du retard d'élimination, les effets observés dans la glande surrénale de rats et de singes (hypertrophie corticale, dépôts lipidiques) peuvent avoir été directement provoqués par l'alectinib. Des hypertrophies de la corticosurrénale compatibles avec une réponse adaptative au stress et à une forte accumulation de substances liées au médicament dans les glandes surrénales de rats ont été observées chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques correspondant à 20-60 % de l'exposition plasmatique humaine, conformément à l'AUC, à la posologie recommandée chez l'homme de 600 mg deux fois par jour.
Une hypotension légère a été observée chez le singe à des niveaux d'expositions cliniquement pertinents.
Chez le rat, l'alectinib a traversé la barrière hémato-encéphalique et a présenté une rétention dans le tissu cérébral; les rapports de la concentration du produit radioactif dans le SNC sur la concentration plasmatique 24 heures après l'administration étaient compris entre 0,9 et 1,5.
Carcinogénicité
Aucune étude relative au potentiel carcinogène d'Alecensa n'a été réalisée.
Génotoxicité
L'alectinib n'a présenté in vitro aucun effet mutagène au test d'Ames (mutation réverse sur bactéries), mais a entraîné, avec activation métabolique, une légère hausse des aberrations numériques au test cytogénétique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), ainsi que l'apparition de micronoyaux au test du micronoyau in vivo chez le rat. Une ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) est supposée être le mécanisme d'induction du micronoyau.
Altération de la fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Dans les études toxicologiques générales menées sur des rats et des singes, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n'a été observé à des expositions correspondant à au moins 2,6 et 0,5 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études menées chez des lapines gestantes, une dose maternelle d'alectinib correspondant à 2,7 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour a entraîné des pertes embryo-fœtales (fausses couches). Une posologie équivalente administrée à des rates gestantes a donné lieu à des fœtus de petite taille présentant un retard d'ossification ainsi que des anomalies organiques.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Phototoxicité
L'alectinib absorbe les rayons UV entre 200 et 400 nm et a présenté un potentiel phototoxique au cours d'un test in vitro relatif à la photosécurité, mené sur des fibroblastes murins en culture après exposition à un rayonnement UVA.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65970 (Swissmedic).

Présentation

Alecensa 150 mg: 224 gélules (4 x 56) [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2024.