Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED03
Mécanisme d'action
L'alectinib est un inhibiteur sélectif des tyrosines kinases ALK et RET. Au cours des études non cliniques, l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase ALK a entraîné un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K/AKT, et a provoqué la mort des cellules tumorales (apoptose).
Au cours des évaluations non cliniques, l'alectinib a présenté une activité in vitro et in vivo contre les formes de type sauvage et mutant de l'enzyme ALK, y compris contre des mutations responsables de la résistance au crizotinib.
Le principal métabolite de l'alectinib (M4) affiche in vitro une puissance et une activité similaires (IC50 dans les tests enzymatiques de 1,9 nmol/l pour l'alectinib et de 1,2 nmol/l pour le M4).
Dans les modèles non cliniques de xénogreffe murins, l'alectinib a provoqué une régression tumorale, tout en prolongeant la survie dans des modèles animaux de tumeurs intracrâniennes.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif réséqué
L'efficacité d'Alecensa dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un CPNPC ALK positif, après résection totale de la tumeur, a été déterminée au cours d'une étude clinique internationale de phase III, randomisée ouverte (BO40336; ALINA). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un CPNPC au stade IB (tumeur ≥4 cm) à IIIA selon le système de classification (Staging) de l'Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7e édition, la positivité pour l'ALK de la maladie étant identifiée par un test ALK réalisé sur place, approuvé par la FDA ou portant le marquage CE, ou de manière centralisée au moyen du test immunohistochimique (IHC) Ventana ALK (D5F3). Les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante, un traitement anticancéreux systémique au cours des 5 dernières années ou ayant reçu précédemment un inhibiteur d'ALK ont été exclus de l'étude. Les patients au stade IIIA avec N2, devant recevoir une RTPO (radiothérapie post-opératoire), ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Alecensa en monothérapie ou une chimiothérapie à base de platine après la résection complète de la tumeur. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon l'ethnie (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa a été administré par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour, sur une période totale de 2 ans ou jusqu'à la réapparition de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de platine a été administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles (chaque cycle comprenant 21 jours) selon l'un des schémas suivants:
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m2 aux Jours 1 et 8
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus gemcitabine 1250 mg/m2 aux Jours 1 et 8
·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus pémétrexed 500 mg/m2 au Jour 1
En cas d'intolérance à un schéma basé sur le cisplatine, le carboplatine a été utilisé en remplacement du cisplatine dans les associations susmentionnées, à une posologie de 5 mg/ml/min ou 6 mg/ml/min (valeur de l'AUC, ou l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du carboplatine libre vs temps).
Le principal critère d'évaluation était la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), évaluée par l'investigateur. La DFS était définie comme le temps écoulé entre le jour de la randomisation et le jour où l'un des événements suivants est survenu: première récidive de la maladie documentée, nouveau CPNPC primitif ou décès de toute cause, selon l'événement apparu en premier. Un critère d'évaluation secondaire important était la survie globale (overall survival, OS).
Au total, 257 patients ont été évalués, 130 patients dans le bras Alecensa et 127 patients dans le bras chimiothérapie après randomisation. L'âge médian était au total de 56 ans (intervalle: 26 à 87), 24 % étaient âgés de ≥65 ans, 52 % étaitent de sexe féminin, 56 % étaient asiatiques, 60 % n'avaient jamais été des fumeurs, 53 % avaient un score de performance de 0 d'après l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), 10 % des patients présentaient une maladie au stade IB, 36 % au stade II et 54 % au stade IIIA.
L'étude ALINA a montré, pour les groupes de patients aux stades II–IIIA et IB–IIIA (ITT), une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités par Alecensa, par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Les données d'OS n'étaient pas encore concluantes au moment de l'analyse de la DFS; au total, 2,3 % de décès ont été signalés. La durée médiane du suivi de la survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité concernant la DFS sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats de la DFS évalués par l'investigateur dans l'étude ALINA

DFS = Disease-Free Survival (survie sans maladie); ITT = Intent-to-Treat (en intention de traiter); IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio (rapport de risques); *stratifié selon l'ethnie et stade.
Patients naïfs d'inhibiteurs de l'ALK
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été évaluées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif naïfs de traitement, dans le cadre d'une étude randomisée de phase III en ouvert internationale (BO28984). Un test centralisé évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans les échantillons tissulaires de tous patients par immunochimie (IHC) avec le test Ventana anti-ALK (D5F3) était requis avant la randomisation dans l'étude.
Au total, cette étude de phase III a inclus 303 patients: 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa. Les sujets du groupe Alecensa ont reçu le médicament par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le score ECOG-PS (0/1 vs 2), l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et les métastases du SNC en début d'étude (oui vs non). L'étude avait pour critère d'évaluation principal la démonstration de la supériorité d'Alecensa par rapport au crizotinib fondée sur la survie sans progression (progression-free survival, PFS), selon le médecin-investigateur et sur la base des critères RECIST 1.1. Pour Alecensa, les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient: âge médian de 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55 % de femmes (58 % pour le crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % pour le crizotinib), 61 % de non-fumeurs depuis toujours (65 % pour le crizotinib), 93 % avec ECOG-PS 0 ou 1 (93 % pour le crizotinib), 97 % au stade IV (96 % pour le crizotinib), 90 % avec un adénocarcinome à l'histologie (94 % pour le crizotinib), 40 % avec des métastases du SNC en début d'étude (38 % pour le crizotinib) et 17 % avec une radiothérapie du SNC antérieure (14 % pour le crizotinib).
Le critère d'évaluation principal a été satisfait lors de l'analyse primaire. Les données d'efficacité de l'étude sont récapitulées dans le tableau 4.
Tableau 4: Résumé des données d'efficacité de l'étude BO28984

* Critères d'évaluation secondaires clés, hiérarchisés
** Analyse des risques concurrents, avec comme événements concurrents la progression dans le SNC, la progression systémique et le décès
*** 2 patients du bras crizotinib et 6 patients du bras alectinib ont présenté une CR
IC = intervalle de confiance; SNC = système nerveux central; CR = complete response (réponse complète); DOR = duration of response (durée de la réponse); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); INV = investigator (investigateur); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objective); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PD = progressive disease (progression de la maladie)
Le bénéfice en termes de PFS était cohérent, aussi bien pour les patients qui présentaient des métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,40, IC à 95 %: 0,25-0,64, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: 9,2-NE, PFS médiane sous crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 %: 6,6-9,6) que pour les patients sans métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,51, IC à 95 %: 0,33-0,80, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: NE-NE, PFS médiane sous crizotinib = 14,8 mois, IC à 95 %: 10,8-20,3), ce qui indique la supériorité du bénéfice thérapeutique d'Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
Patients déjà traités par le crizotinib
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été analysées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ayant déjà été traités par le crizotinib dans le cadre de deux études cliniques de phase I/II, non contrôlées (NP28761 et NP28673).
Etude NP28761
L'étude NP28761 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 87 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère d'évaluation principal était l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) appliquant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1).
A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 26 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 74 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
Tableau 5: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761

IC = intervalle de confiance; DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); RE = response evaluable (réponse évaluable)
a 20 patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
Etude NP28673
L'étude NP28673 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) sur la base des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) dans la population totale (avec et sans exposition antérieure à des chimiothérapies cytotoxiques) et chez des patients ayant déjà été exposés à des chimiothérapies cytotoxiques.
A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 20 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 80 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
Tableau 6: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673

IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie); DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); PFS = progression-free survival (survie sans progression); PR = partial response (réponse partielle); RE = response evaluable (réponse évaluable); SD = stable disease (maladie stable)
a 16 patients ne présentaient aucune maladie détectable au début du traitement selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
c Analyse exploratoire définie après la clôture de la base de données
d DCR calculé en intégrant tous les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins un écart-type (durée minimale de 5 semaines, comme exigé dans le document de base de l'IRC)
Patients atteints de métastases cérébrales au début du traitement
Le tableau 7 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
Tableau 7: Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673

IC = Intervalle de confiance; IRC = comité d'examen indépendant (independent review committee); ORR = taux de réponse objective (objective response rate); PFS = survie sans progression (progression-free survival); RE = réponse évaluable (response evaluable)
a Les patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et n'ont donc pas été intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC