Interactions

Effet de Alecensa sur d'autres médicaments
Substrats du CYP
Les études in vitro indiquent que ni l'alectinib ni son métabolite actif principal (M4) n'inhibent le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6 aux concentrations cliniquement significatives. L'alectinib et le M4 induisent une inhibition faible et temps-dépendante du CYP3A4. In vitro, l'alectinib affiche un faible potentiel d'induction du CYP3A4 et du CYP2B6 aux concentrations cliniques.
Les résultats d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ont montré que des doses multiples d'alectinib n'exerçaient aucun effet sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée de substrats du CYP3A.
Bien que des études in vitro indiquent que l'alectinib est un inhibiteur du CYP2C8, des modélisations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) laissent supposer que l'alectinib aux concentrations cliniquement significatives ne présente aucun potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP2C8 administrés simultanément.
Substrats de la P-gp et de la BCRP
In vitro, l'alectinib et le M4 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs d'efflux. L'alectinib est donc susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de substrats des protéines de transport P-gp ou BCRP administrés simultanément (une exposition au maximum deux fois plus élevée est attendue). Une surveillance appropriée est recommandée en cas d'administration simultanée d'alectinib et de substrats de la P-gp ou de la BCRP affichant un index thérapeutique étroit (comme la digoxine, le dabigatran, le méthotrexate).
Effet d'autres médicaments sur Alecensa
D'après des données in vitro, le CYP3A4 est le principal enzyme qui régule le métabolisme non seulement de l'alectinib, mais aussi du M4, son principal métabolite actif, et le CYP3A contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme hépatique total. Le M4 présente une puissance et une activité in vitro contre l'ALK similaires à celles de l'alectinib.
Inducteurs du CYP3A
L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
Bien que la solubilité aqueuse de l'alectinib dépende du pH in vitro, une étude clinique d'interaction médicamenteuse portant sur cette question avec 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a montré aucune conséquence cliniquement significative sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 lors de la prise recommandée d'alectinib avec de la nourriture. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (comme les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides).
Effet de protéines de transport sur la cinétique de l'alectinib
D'après les données in vitro, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp. L'alectinib et le M4 ne sont pas non plus des substrats de la BCRP ni du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1/B3. Par contre, le M4 est un substrat de la P-gp. L'alectinib inhibant la P-gp, son administration simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au M4.