Pharmacocinétique

Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques de l'alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont non seulement été caractérisés chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, mais aussi chez des sujets sains. Les moyennes géométriques (coefficient de variation %) de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour l'alectinib s'élevaient environ à 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) et 7430 ng*h/ml (45,7 %). Les moyennes géométriques de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour le M4 s'élevaient environ à 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) et 2810 ng*h/ml (45,9 %).
Suite à l'administration par voie orale non à jeun de 600 mg deux fois par jour à des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, l'alectinib a été rapidement absorbé et a atteint le Tmax après environ 4 à 6 heures.
L'état d'équilibre de l'alectinib est atteint en l'espace de 7 jours d'administration continue de 600 mg deux fois par jour et reste stable par la suite. Le rapport des moyennes géométriques de l'accumulation, estimé à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population, s'élève à 5,6 pour le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour. Des analyses pharmacocinétiques de population confirment l'hypothèse d'une proportionnalité à la dose de l'alectinib dans l'intervalle de dose de 300 mg à 900 mg non à jeun.
La biodisponibilité absolue de l'alectinib s'élevait à 36,9 % (IC à 90 %: 33,9 %, 40,3 %) non à jeun chez des sujets sains.
L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90 %] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
Distribution
L'alectinib et son principal métabolite, le M4, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %) indépendamment de la concentration du médicament. Les rapports moyens entre les concentrations sanguines et plasmatiques de l'alectinib et du M4 s'élevaient in vitro à 2,64 et 2,50 aux concentrations cliniquement significatives.
La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) s'élevait à 475 l à l'état d'équilibre pour l'alectinib après administration intraveineuse, ce qui indique une distribution tissulaire extensive.
Métabolisme
Des études in vitro relatives au métabolisme ont montré que le CYP3A4 était l'isozyme du CYP principalement responsable de la métabolisation de l'alectinib et de son métabolite principal (M4), lequel, selon les estimations, contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme de l'alectinib dans les hépatocytes humains. Les résultats de l'étude du bilan de masse humain ont montré que l'alectinib et le M4 constituaient les principales substances circulant dans le plasma, l'alectinib et le M4 représentant à eux deux environ 76 % de la radioactivité totale dans le plasma. La moyenne géométrique du rapport du métabolite/substance mère s'élève à 0,399 à l'état d'équilibre.
Élimination
Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C à des sujets sains, la plus grande partie de la radioactivité a été excrétée dans les selles (récupération moyenne: 97,8 %, intervalle de 95,6 % à 100 %) et l'excrétion dans les urines était minimale (récupération moyenne: 0,46 %, intervalle de 0,30 % à 0,60 %). Respectivement 84 % et 5,8 % de la dose étaient excrétés dans les selles sous forme d'alectinib inchangé ou de M4.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) pour l'alectinib s'élevait à 81,9 l/h. La moyenne géométrique des demi-vies d'élimination individuelles estimées s'élevait à 32,5 heures pour l'alectinib. Les valeurs correspondantes pour le M4 s'élevaient à 217 l/h et 30,7 heures
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination de l'alectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, une hausse des concentrations plasmatiques de l'alectinib et/ou de son métabolite principal actif (M4) peut se produire en cas d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était similaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (valeurs initiales de bilirubine inférieures ou égales à la LSN et concentrations d'ASAT initiales supérieures à la LSN ou valeur initiale de la bilirubine totale supérieure de 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute valeur initiale d'ASAT) et chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et ASAT inférieure ou égale à la LSN).
L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a eu un faible effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 en comparaison avec la même dose administrée à des sujets sains (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance modérée/saines: Cmax: 1,16 [0,786 – 1,72]; AUCinf: 1,36 [0,947 – 1,96]). L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) a, elle, eu un plus fort effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance sévère/saines: Cmax: 0,981 [0,517 – 1,86]; AUCinf: 1,76 [0,984 – 3,15]).
Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s'élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg).
Troubles de la fonction rénale
Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (< 0,2 % de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur l'exposition à Alecensa.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa dans cette population.