Données précliniques

Dans les études toxicologiques à dose répétée entraînant une exposition systémique cliniquement pertinente, les organes cibles chez le rat et chez le singe comprenaient notamment le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal, la glande surrénale et le système hépatobiliaire.
Des anomalies de la morphologie érythrocytaire ont été observées à une exposition systémique supérieure ou égale à 10 % (AUC) de l'exposition attendue chez l'homme à la posologie recommandée. Dans les deux espèces, des extensions de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale se sont produites, dès que des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée ont été atteintes. Des hausses de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe, des vacuolisations/une dégénérescence ainsi que des nécroses de l'épithélium biliaire ou une augmentation de volume et des nécroses focales d'hépatocytes ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée.
En raison de l'augmentation des concentrations tissulaires constatée dans l'organe et du retard d'élimination, les effets observés dans la glande surrénale de rats et de singes (hypertrophie corticale, dépôts lipidiques) peuvent avoir été directement provoqués par l'alectinib. Des hypertrophies de la corticosurrénale compatibles avec une réponse adaptative au stress et à une forte accumulation de substances liées au médicament dans les glandes surrénales de rats ont été observées chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques correspondant à 20-60 % de l'exposition plasmatique humaine, conformément à l'AUC, à la posologie recommandée chez l'homme de 600 mg deux fois par jour.
Une hypotension légère a été observée chez le singe à des niveaux d'expositions cliniquement pertinents.
Chez le rat, l'alectinib a traversé la barrière hémato-encéphalique et a présenté une rétention dans le tissu cérébral; les rapports de la concentration du produit radioactif dans le SNC sur la concentration plasmatique 24 heures après l'administration étaient compris entre 0,9 et 1,5.
Carcinogénicité
Aucune étude relative au potentiel carcinogène d'Alecensa n'a été réalisée.
Génotoxicité
L'alectinib n'a présenté in vitro aucun effet mutagène au test d'Ames (mutation réverse sur bactéries), mais a entraîné, avec activation métabolique, une légère hausse des aberrations numériques au test cytogénétique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), ainsi que l'apparition de micronoyaux au test du micronoyau in vivo chez le rat. Une ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) est supposée être le mécanisme d'induction du micronoyau.
Altération de la fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Dans les études toxicologiques générales menées sur des rats et des singes, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n'a été observé à des expositions correspondant à au moins 2,6 et 0,5 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études menées chez des lapines gestantes, une dose maternelle d'alectinib correspondant à 2,7 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour a entraîné des pertes embryo-fœtales (fausses couches). Une posologie équivalente administrée à des rates gestantes a donné lieu à des fœtus de petite taille présentant un retard d'ossification ainsi que des anomalies organiques.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Phototoxicité
L'alectinib absorbe les rayons UV entre 200 et 400 nm et a présenté un potentiel phototoxique au cours d'un test in vitro relatif à la photosécurité, mené sur des fibroblastes murins en culture après exposition à un rayonnement UVA.