Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Alecensa chez 533 patients présentant un CPNCP ALK-positif réséqué (n = 128) ou métastatique (n = 405). Ces patients ont reçu Alecensa à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour. Dans les études cliniques de phase II sur le CPNCP métastatique (NP28761 et NP28673), 253 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 11,2 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le CPNPC métastatique (BO28984), 152 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 28,1 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), 128 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 23,9 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) dans toutes les études cliniques étaient les suivants: constipation (38,6 %), myalgie (34,9 %, y compris myalgie, arthralgie et douleurs musculo-squelettiques), œdèmes (28,5 %, y compris œdème périphérique, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire, œdème facial, œdème localisé et gonflement périphérique et gonflement du visage, des lèvres, des articulations et des paupières), élévation de la bilirubine (25,1 %, y compris élévation de la bilirubine dans le sérum, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée et élévation de la bilirubine non conjuguée), ASAT augmentée (22,7 %), anémie (22,3 %, y compris anémie, anémie normochrome normocytaire, diminution du taux d'hémoglobine et cas avec des signes d'anémie hémolytique), ALAT augmentée (20,1 %) et éruption cutanée (20,1 %, y compris éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption exfoliative et éruption érythémateuse). Le profil de sécurité d'Alecensa était généralement cohérent dans les études cliniques BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, à l'exception d'un signalement plus fréquent d'élévations hépatobiliaires d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine tous grades confondus, mais toutefois pas de grade 3–4 (respectivement 41 % contre 17 %, 34 % contre 16 % et 39 % contre 21 % pour les élévations de l'ASAT, de l'ALAT et de la bilirubine totale dans BO40336, par rapport à BO28984, NP28761, NP28673), ainsi que d'élévations de la CPK (43 % contre 12 %) dans l'étude clinique de phase III réalisée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), par rapport aux études cliniques réalisées dans un contexte de métastases (BO28984, NP28761, NP28673).
La liste suivante récapitule, par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA, les effets indésirables (EI) survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études cliniques suivantes: NP28761, NP28673, BO28984 et BO40336.
Les catégories de fréquence respective des différents effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10'000 et < 1/1000), très rares (< 1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie1 (22,3 %; grade 3-4: 3,4 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperuricémie2.
Affections du système nerveux
Fréquents: dysgueusie3.
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels4.
Affections cardiaques
Très fréquents: bradycardie5 (11,1 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (38,6 %; grade 3-4: 0,4 %), nausées (17,4 %; grade 3-4: 0,4 %), diarrhée (17,4 %; grade 3-4: 0,9 %), vomissements (12,0 %; grade 3-4: 0,2 %).
Fréquents: stomatite6.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la bilirubine7 (25,1 %; grade 3-4: 3,4 %), élévation de l'ASAT (22,7 %; grade 3-4: 3,0 %), élévation de l'ALAT (20,1 %; grade 3-4: 3,2 %), phosphatase alcaline augmentée (10,9 %; grade 3-4: 0,2 %).
Occasionnels: lésion hépatique d'origine médicamenteuse8.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée9 (20,1 %; grade 3-4: 1,1 %).
Fréquents: réaction de photosensibilité.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie10 (34,9 %; grade 3-4: 0,9 %), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (19,1 %; grade 3-4: 4,3 %).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: élévation de la créatinine sérique*.
Occasionnels: atteinte rénale aiguë*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes11 (28,5 %; grade 3-4: 0,8 %), prise de poids (12,8 %; grade 3-4: 0,8 %).
* comprend un événement de grade 5 (observé dans un contexte de métastases)
1 regroupe des cas d'anémie, de diminution du taux d'hémoglobine, d'anémie normochrome normocytaire et des cas avec des signes d'anémie hémolytique
2 comprend des cas d'hyperuricémie et de taux d'urée élevé dans le sérum
3 comprend des cas de dysgueusie, d'hypogueusie et de perturbation du sens gustatif
4 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, d'asthénopie, de diplopie, de photophobie et de photopsie
5 comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale
6 comprend des cas de stomatite et d'ulcération buccale
7 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie, d'élévation de la bilirubine conjuguée et de taux élevé de bilirubine non conjuguée dans le sérum
8 comprend deux patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
9 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse, d'éruption maculaire, d'éruption exfoliative et d'éruption érythémateuse
10 comprend des cas de myalgie, de douleurs musculo-squelettiques et d'arthralgie
11 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux, d'œdèmes périorbitaires, d'œdème facial, d'œdème localisé, de gonflement périphérique, de gonflement du visage, de gonflement des lèvres, de gonflement, de gonflement des articulations et de gonflement des paupières
Description d'effets indésirables spécifiques
Pneumopathie interstitielle (ILD, Interstitial Lung Disease)/pneumonite
Une ILD/pneumonite est survenue chez 1,3 % des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
Chez 0,4 % des patients, l'événement était de grade 3 et chez 0,9 % des patients, l'événement a entraîné un arrêt du traitement. Aucun cas d'ILD/pneumonite d'issue fatale ne s'est produit dans les études cliniques.
Hépatotoxicité
Au cours des études cliniques, 0,6 % des patients a présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse documentée (dont 2 patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et un patient chez lequel a été signalée une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 4 et chez lequel une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, détectée par biopsie du foie, a été documentée). Des événements indésirables comprenant des taux d'ASAT et d'ALAT augmentés (respectivement 22,7 % et 20,1 %) ont été signalés chez les patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques. La plupart de ces événements présentaient une intensité de grade 1 et 2, et des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez respectivement 3,0 % et 3,2 % des patients. En général, les événements se sont produits au cours des trois premiers mois de traitement, ont généralement été temporaires et ont disparu après une interruption momentanée du traitement par Alecensa (rapporté chez respectivement 2,3 % et 3,6 % des patients) ou après une réduction de la dose d'Alecensa (chez respectivement 1,7 % et 1,5 %). Chez respectivement 1,1 % et 1,3 % des patients, les augmentations de l'ASAT et de l'ALAT ont conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa.
Chez 25,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques, une élévation du taux de bilirubine a été rapportée comme effet indésirable. L'intensité de la plupart des événements était de grade 1 et 2; des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez 3,4 % des patients. En général, les événements sont survenus pendant les trois premiers mois du traitement, ont généralement été temporaires et ont le plus souvent disparu après un ajustement posologique. L'élévation du taux de bilirubine a entraîné un ajustement posologique chez 7,7 % des patients et à un arrêt du traitement par Alecensa chez 1,5 % des patients.
Des élévations simultanées de l'ALAT ou de l'ASAT de ≥3 fois la LSN et de la bilirubine totale de ≥2 fois la LSN, avec une phosphatase alcaline normale, se sont produites chez un patient traité par Alcensa au cours d'une étude clinique.
Bradycardie
Des cas de bradycardie (11,1 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques; tous les cas présentaient une intensité de grade 1 ou 2. Chez 102 patients sur 521 traités par Alecensa (19,6 %), pour lesquels des ECG en série étaient disponibles, les valeurs des fréquences cardiaques après administration de la dose étaient inférieures à 50 battements par minute [bpm].
Myalgie sévère et élévation de la CPK
Des cas de myalgie (34,9 %), incluant événements myalgiques (24,0 %), arthralgie (16,1 %) et douleurs musculo-squelettiques (0,9 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2, et 0,9 % des patients ont présenté un événement de grade 3. Des ajustements posologiques dus à ces événements ont été nécessaires chez 1,7 % des patients.
Dans les études cliniques menées avec Alecensa, des élévations de la CPK se sont produites chez 55,6 % des 491 patients chez lesquels des données de laboratoire étaient disponibles pour la CPK. L'incidence des élévations de la CPK de grade ≥3 était de 5,5 % dans les études cliniques. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade ≥3 était de 15 jours. Des ajustements posologiques dus à une élévation de la CPK ont été effectués chez 5,3 % des patients.
Anémie hémolytique
Une anémie hémolytique a été détectée chez 3,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. Ces cas étaient de grade 1 ou 2 (non sévères) et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement.
Effets indésirables après commercialisation
Une élévation de la phosphatase alcaline et une anémie hémolytique ont été rapportées comme effets indésirables en lien avec l'utilisation d'Alecensa, après la commercialisation ainsi que dans des études cliniques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.