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Information professionnelle sur Orkambi®:

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH

Interactions

Compte tenu de la biodisponibilité et des doses indiquées, le risque d'interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes galéniques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. D'autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l'exposition systémique à l'ivacaftor. Du fait de l'effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l'ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de la mise en route d'un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais l'aire sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Effets potentiels de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
Substrats de la Pgp
Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la Pgp. De plus, une étude clinique menée avec l'ivacaftor en monothérapie a montré que l'ivacaftor est un faible inhibiteur de la Pgp. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la Pgp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n'ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19; cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l'exposition systémique aux substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l'exposition systémique aux substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l'association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l'ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l'ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d'OATP1B1, d'OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L'ivacaftor n'est pas un inhibiteur d'OAT1 et d'OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 5 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée «Commentaire clinique» du tableau 5 sont basées sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.

Tableau 5: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec d'autres médicaments
Classe thérapeutique du médicament concomitant: Nom du principe actif	Effet	Commentaire clinique
Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus pertinentes
Antiallergiques: montélukast	↔ LUM, IVA ↓ montélukast liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9	Aucune adaptation de la dose de montélukast n'est nécessaire. Seule une surveillance clinique appropriée est préconisée en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
fexofénadine	↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ fexofénadine liée à l'effet potentiel inducteur ou inhibiteur sur la Pgp	Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la fexofénadine.
Antibiotiques: clarithromycine, télithromycine	↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de la clarithromycine, la télithromycine sur le CYP3A ↓ clarithromycine, télithromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A	Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas de mise en route d'un traitement par la clarithromycine ou la télithromycine chez des patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la première semaine en cas d'instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine. L'utilisation d'un autre antibiotique, par exemple l'azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la clarithromycine et à la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
érythromycine	↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de l'érythromycine sur le CYP3A. ↓ érythromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A.	Aucune adaptation de la posologie de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec l'érythromycine. L'utilisation d'un autre antibiotique, par exemple l'azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à l'érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Antiépileptiques: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne	↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur de ces antiépileptiques sur le CYP3A ↓ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A	L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antiépileptiques n'est pas recommandée. Les expositions à l'ivacaftor et à l'antiépileptique peuvent être significativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de chacune des substances actives.
Antifongiques: itraconazole*, kétoconazole, posaconazole, voriconazole	↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibition de ces antifongiques sur le CYP3A ↓ itraconazole, kétoconazole, voriconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↓ posaconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les UGT	Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par ces antifongiques chez des patients en cours de traitement par lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la première semaine en cas d'instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques. L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antifongiques n'est pas recommandée. Si l'utilisation de ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l'apparition d'infections fongiques sous traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
fluconazole	↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur du fluconazole sur le CYP3A. ↓ fluconazole liée à l'effet inducteur du LUM; le fluconazole est éliminé essentiellement par excrétion rénale sous forme inchangée; cependant, une légère diminution de l'exposition au fluconazole a été observée avec les inducteurs puissants.	Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au fluconazole, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Antiinflammatoires: ibuprofène	↔ LUM, IVA ↓ ibuprofène liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9	Une dose plus élevée d'ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à l'ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Antimycobactériens: rifabutine, rifampicine*, rifapentine	↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur des antimycobactériens sur le CYP3A ↓ rifabutine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↔ rifampicine, rifapentine	L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antimycobactériens n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l'ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de lumacaftor/ivacaftor. Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Benzodiazépines: midazolam, triazolam	↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A	L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique au midazolam et au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
Contraceptifs hormonaux: éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs	↓ éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A et les UGT	Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par dispositif implantable, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique aux contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d'organe)	↔ LUM, IVA ↓ ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A.	L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces immunosuppresseurs n'est pas recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor diminuera l'exposition systémique à ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. L'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n'a pas été étudiée.
Inhibiteurs de la pompe à protons: ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole	↔ LUM, IVA ↓ ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19	Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
Produits de phytothérapie: millepertuis (Hypericum perforatum)	↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur du millepertuis sur le CYP3A	L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l'ivacaftor pouvant entraîner une diminution de l'efficacité du lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
Antiarythmiques: digoxine	↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ digoxine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel de la Pgp	Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la digoxine.
Anticoagulants: dabigatran	↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ dabigatran liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp	Une surveillance clinique appropriée est requise en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique au dabigatran.
warfarine	↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ warfarine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel du LUM sur le CYP2C9	Le rapport normalisé international (INR) doit être surveillé si l'administration concomitante de warfarine et de lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la warfarine.
Antidépresseurs: citalopram, escitalopram, sertraline	↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertraline liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19	Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à ces antidépresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
Bupropion	↔ LUM, IVA ↓ bupropion liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP2B6	Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Corticoïdes systémiques: méthylprednisolone, prednisone	↔ LUM, IVA ↓ méthylprednisolone, prednisone lié à l'effet induction du LUM sur le CYP3A	Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la méthylprednisolone et à la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
Antagonistes des récepteurs H2 : ranitidine	↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ ranitidine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp	Une adaptation de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la ranitidine.
Antidiabétiques oraux: répaglinide	↔ LUM, IVA ↓ répaglinide liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8	Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Légende: ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. * Sur la base des études cliniques d'interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.

Résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du THC
Des résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier les résultats.
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

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