Pharmacocinétique

L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L'exposition systémique à l'ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lumacaftor et de l'ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre est plus faible que l'exposition au jour 1 en raison de l'effet d'induction du CYP3A par le lumacaftor (voir «Interactions»).
Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET: ± 64,8) µg∙h/ml et 25,0 (ET: ± 7,96) µg/ml pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) µg∙h/ml et 0,602 (± 0,304) µg/ml pour l'ivacaftor. Après administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg∙h/ml (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg/ml.
Absorption
Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L'exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le Tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 9,0).
Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition systémique à l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le Tmax médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 6,0).
Distribution
Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. Après administration orale d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV: 48,7 %) et 33,3 litres (CV: 30,5 %) respectivement.
L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV: 53,9 %) et 201 litres (CV: 26,6 %).
Les études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Métabolisme
Le lumacaftor n'est pas fortement métabolisé chez l'homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et ce métabolite n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L'excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demivie terminale apparente est d'environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demivie de l'ivacaftor administré avec le lumacaftor est d'environ 9 heures. La CL/F de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV: ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l'exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d'environ 50 % pour l'ASC0-12 h et d'environ 30 % pour la Cmax). L'effet de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d'administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
Patients âgés
La sécurité et l'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.
Sexe
L'influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor. Les résultats n'indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l'ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 12 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques: