Mises en garde et précautions

Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro (voir «Propriétés/Effets»).
Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique à l'ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celuici est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires
Les effets indésirables respiratoires (tels que: gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l'arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique.
L'expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir «Effets indésirables»). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir «Effets indésirables»).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Effets indésirables hépatobiliaires
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans (voir «Effets indésirables»).
Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à normalisation. Un examen approfondi sur les causes possibles doit être effectué et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle progression clinique. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Orkambi et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Interactions avec d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (voir «Interactions»).
Inducteurs puissants du CYP3A
L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Cataractes
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que: une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l'ivacaftor ne peut être exclu (voir «Données précliniques»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d'organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la «Interactions» pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».