Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont: dyspnée (14,0 %), diarrhée (11,0 %) et nausées (10,2 %).
Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que: augmentations des transaminases (0,5 %), hépatite cholestatique (0,3 %) et encéphalopathie hépatique (0,1 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (étude VX12-809-103 et étude VX12-809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX-14-809-109), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés ci-dessous dans le tableau 6 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 6. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l'ivacaftor (un des composants d'Orkambi) en monothérapie.
† 1 patient sur 738.
‡ 2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires dans l'étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude VX12-809-105) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant les études VX12-809-103 et VX12-809-104, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des effets indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l'arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L'événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l'arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables respiratoires
Pendant les études VX12-809-103 et VX12-809-104, l'incidence d'effets indésirables respiratoires (tels que: gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces effets indésirables était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-106) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial: 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes: 18,3 % à 42,0 %), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 65,2 %. L'incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu'à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un effet indésirable respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n'a pas été observé d'effets indésirables respiratoires graves, de réductions de dose ou d'arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles menstruels
Pendant les études VX12-809-103 et VX12-809-104, l'incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n'en utilisaient pas (3,5 %) (voir «Interactions»). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études VX12-809-103 et VX12-809-104, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
Chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes: systolique 114 mmHg et diastolique 69 mmHg), l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs moyennes à l'inclusion: pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les données de sécurité de l'association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées chez 46 patients âgés de 1 à moins de 2 ans (étude VX16-809-122), 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115), 161 enfants âgés de 6 à moins de 12 ans (études VX13-809-011B, VX14-809-109 et VX15-809-115) et 194 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études VX12-809-103 et VX12-809-104.
Le profil de sécurité global chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Peu d'effets indésirables d'intérêt particulier sont rapportés spécifiquement dans la population pédiatrique.
Les effets indésirables identifiés dans l'étude VX13-809-011B sont inclus dans le tableau 6.
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 1 à moins de 12 ans
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX13-809-011B), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été arrêté.
Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX14-809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez trois patients.
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 46 patients âgés de 1 à moins de 2 ans (étude VX16-809-122), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) et 10,9 % (5/46) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez un patient.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines (étude VX15-809-110) portant sur 239 patients âgés de 6 ans et plus qui étaient homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR étaient globalement cohérentes avec celles des études principales de 24 semaines portant sur des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (études VX13-809-011B et VX14-809-109). Dans l'étude VX15-809-110, des augmentations des ALAT et des ASAT sont survenues chez 18,8 % et 13,4 % des patients respectivement. L'incidence des taux maximaux de transaminases (ASAT ou ALAT) > 8, > 5 et > 3 x LSN était respectivement de 3,8 %, 6,7 % et 18,4 %. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Quatre patients (1,7 %) ont terminé le traitement par Orkambi en raison d'une augmentation des transaminases, et 9 patients (3,8 %) ont interrompu le traitement en raison d'une augmentation des transaminases. Chez 2 patients (0,8 %), l'augmentation des transaminases était sévère, dont un cas a été jugé potentiellement lié au médicament et le traitement a été interrompu, tandis que dans l'autre cas, l'événement a été jugé non lié au médicament et le traitement a été poursuivi. Une hépatite a été signalée chez deux patients, dont l'une a été considérée comme liée au médicament. Dans les deux cas, des augmentations initiales des transaminases étaient présentes et, dans un cas d'hépatite auto-immune classée comme liée au médicament, d'autres facteurs de risque étaient présents en raison de l'utilisation d'un médicament concomitant.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines (étude VX15-809-116) portant sur 57 patients âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, concordaient pour la plupart avec celles de l'étude principale de 24 semaines portant sur des patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115).
Dans l'étude VX16-809-116, des augmentations des ALAT et des ASAT ont été observées comme effets indésirables chez 17,5 % et 8,8 % des patients respectivement. L'incidence des augmentations maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 et > 3 x LSN était respectivement de 3,5 %, 10,5 % et 19,3 %. Aucun patient n'a présenté une augmentation du taux de bilirubine totale > 2 x LSN.
Effets indésirables respiratoires
Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude VX13-809-011B) menée chez 58 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-109) menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
Exacerbations pulmonaires
Des exacerbations pulmonaires ont été observées dans l'étude ouverte et non contrôlée d'observation de la sécurité à long terme (étude VX15-809-110). L'incidence variait entre 32,3 % (taux d'événements par patient-année 0,30, IC à 95 %: 0,21; 0,43) dans la cohorte ayant reçu le placebo dans l'étude principale, puis un traitement par Orkambi pendant l'étude VX15-809-110, et 49,5 % (taux d'événements par patient-année 0,45, IC à 95 %: 0,33; 0,61) dans la cohorte qui avait été traitée par Orkambi dans les études principales et qui avait également reçu un traitement par Orkambi pendant l'étude VX15-809-110.
Dans l'étude VX16-809-115, l'incidence des exacerbations pulmonaires était de 30,0 % (taux d'événements par patient-année 0,9) chez les patients âgés de 2 à 5 ans. Dans l'étude VX16-809-122, l'incidence des exacerbations pulmonaires était de 19,6 % (taux d'événements par patient-année 0,6) chez les patients âgés de 1 à moins de 2 ans. La définition d'une exacerbation pulmonaire était différente dans les études cliniques menées chez des patients âgés de moins de 6 ans et dans les études menées chez les patients âgés de plus de 6 ans. En outre, la durée de l'étude était de 24 semaines pour les études VX16-809-115 et VX16-809-122, contre 96 semaines pour l'étude VX15-809-110. Par conséquent, les données relatives aux exacerbations pulmonaires ne doivent pas être comparées entre les différentes tranches d'âge et études.
Cataractes
Dans l'étude VX15-809-110, des anomalies oculaires ont été observées en fin d'étude chez 7,5 % des patients en bonne santé oculaire au début de l'étude. Des cataractes ou des opacités du cristallin ont été constatées dans 9 cas (3,8 %): dans un cas, la cataracte a été constatée avant le traitement par Orkambi et dans 2 cas, elle n'a plus été observée lors d'examens ophtalmologiques ultérieurs; des anomalies du cristallin ont été constatées lors de la sélection dans 2 cas; dans les 4 autres cas, il existait des facteurs de risque tels que l'utilisation de corticostéroïdes ou des antécédents familiaux.
Événements de rash
Dans la partie A de l'étude VX16-809-122, menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans, un patient (7,1 %) a présenté un événement indésirable de type rash ayant entraîné l'arrêt du traitement, qui s'est résolu sans traitement. Dans la partie B de l'étude VX16-809-122, 4 patients (8,7 %) ont présenté des événements indésirables de type rash. Tous les événements étaient de sévérité légère ou modérée et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement.
Augmentations de la créatine kinase
Dans la partie A de l'étude VX16-809-122, menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans, aucun patient n'a présenté d'événement indésirable d'augmentation de la créatine kinase. Dans la partie B de l'étude VX16-809-122, un patient (2,2 %) a présenté un événement indésirable d'augmentation de la créatine kinase qui était de sévérité légère et n'a pas entraîné l'interruption ou l'arrêt du traitement par le médicament expérimental. Aucun patient dans la partie A ni la partie B n'a présenté un taux de CK > 3 x LSN.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.