Pharmacocinétique

On dispose de données pharmacocinétiques recueillies après administration orale ou intraveineuse chez des patients adultes atteints d'HTAP. Ces données montrent que l'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.
La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
Absorption
Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
Distribution
Le bosentan est fortement lié (>98%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes. Un volume de distribution (Vss) d'environ 18 litres a été déterminé après administration intraveineuse de 250 mg.
Métabolisme
Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3% de la dose orale administrée est retrouvée dans les urines.
Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif; celui-ci peut contribuer pour 20% à l'action du bosentan.
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.
In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Élimination
Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie intraveineuse, la clairance est d'env. 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan.
L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe, poids corporel, race, âge
Compte tenu de l'ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l'âge dans la population adulte.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les ASC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparées à celles des volontaires sains. Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child-Pugh.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ont été évalués dans 4 études cliniques (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 et FUTURE-4). En raison des données limitées chez les enfants de moins de 2 ans, la pharmacocinétique n'est pas bien établie dans cette catégorie d'âge.
La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31.25, 62.5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. À l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
Ces résultats suggèrent que la disponibilité du bosentan chez l'enfant atteint un maximum à des doses plus faibles que chez l'adulte. Chez l'enfant, des doses supérieures à 2 mg/kg deux fois par jour n'entraînent pas une meilleure biodisponibilité.
Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
La valeur prédictive de ces résultats en termes d'hépatotoxicité n'est pas déterminée. On n'a pas mis en évidence d'effet significatif du sexe ou de l'administration concomitante d'époprosténol par voie intraveineuse sur la pharmacocinétique du bosentan.