Mises en garde et précautions

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Bosentan-Mepha ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.
Le traitement par Bosentan-Mepha n'a présenté aucun effet sur la guérison des ulcères digitaux déjà existants.
Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.
Fonction hépatique
L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
Les taux d'aminotransférases hépatiques sériques seront dosés avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement par Bosentan-Mepha. De plus, un dosage sérique des taux d'aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.
Recommandations en cas d'augmentations des taux sériques d'ALAT/ASAT
Recommandations pour le traitement et la surveillance
ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
ALAT/ASAT >8× LSN: le traitement doit être arrêté et Bosentan-Mepha ne doit pas être réintroduit.
En cas de signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Bosentan-Mepha doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
Reprise du traitement
La reprise/poursuite du traitement par Bosentan-Mepha après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Bosentan-Mepha, il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
Hémoglobine, coagulation sanguine
Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique «Interactions, warfarine»).
Drépanocytose
Quelques rares cas de crise drépanocytaire ont été observés au cours de la période post-marketing chez des patients traités par bosentan qui souffraient déjà de drépanocytose avant le début du traitement.
Utilisation chez les patients atteints de maladies pulmonaires veino-occlusives (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)
Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive, des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés et mis en relation avec l'administration de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Pour cette raison, il faut prendre en compte la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée en cas d'apparition de symptômes d'œdème pulmonaire après l'administration de bosentan chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Pendant la période suivant la mise sur le marché de bosentan, de rares cas d'œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients traités par bosentan en présence d'une suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive.
Patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche
Dans des études contrôlées contre placebo chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, on a rapporté des œdèmes périphériques et des baisses des taux d'hémoglobine, sans que cela ne se traduise par une hausse démontrable de l'incidence d'hospitalisations précoces dues à une détérioration de l'état clinique. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique grave, une hausse du taux d'hospitalisations pour cause de rétention hydrosodée a été observée peu après le début du traitement. Étant donné que les patients atteints d'HTAP peuvent souffrir d'une insuffisance cardiaque associée et que l'on a également observé des cas de rétention hydrosodée chez des patients HTAP dans les études contrôlées placebo sur le bosentan, on recommande de surveiller l'apparition de signes de rétention hydrosodée (p.ex. prise de poids) chez ces patients. L'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés en cas de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par le bosentan.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection à VIH
On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de bosentan chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique «Interactions»). Si un traitement par Bosentan-Mepha est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan-Mepha doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux.
Etant donné le potentiel d'interactions susceptibles d'affecter l'efficacité des médicaments antirétroviraux, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite quant à leur infection à VIH.
Époprosténol
L'association de bosentan et de l'époprosténol a été examinée dans deux études BREATHE-2 et BREATHE-3.
BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle le bosentan (n=22) a été comparé à un placebo (n=11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
BREATHE-3 était une étude ouverte, non contrôlée. 10 des 19 patients pédiatriques ont reçu l'association bosentan/époprosténol pendant 12 semaines.
Le profil de sécurité ne s'est pas différencié de celui des substances isolées respectives et l'association thérapeutique a été bien tolérée par les enfants et les adultes.
Dans l'étude chez les adultes, deux patients sous bosentan/époprosténol sont morts des suites de la progression de leur maladie. Le bénéfice clinique de l'association n'a pas été démontré.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».