Composition

Principes actifs
Irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
Excipients
Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, N-(carbonyl-méthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE).
Autres excipients: tampon d'acide 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables. Contient au maximum 3,31 mg/ml de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

ONIVYDE liposomal pégylé est indiqué pour le:
·Traitement de première ligne des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (LV).
·Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine dans la progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.

Posologie/Mode d’emploi

ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de la santé expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal. Les différentes formulations ne doivent pas être interchangées.
Posologie
ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être utilisé en monothérapie. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le médicament.
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
ONIVYDE liposomal pégylé, l'oxaliplatine, la LV et le 5-FU doivent être administrés de façon séquentielle. La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 50 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivi de 400 mg/m2 de LV en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures toutes les 2 semaines.
Si l'oxaliplatine n'est pas bien toléré, il peut être arrêté et le traitement peut être poursuivi avec ONIVYDE liposomal pégylé et 5-FU /LV.
La posologie initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est la même chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, elle est également de 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes (voir rubriques «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
Une augmentation de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
Prémédication
Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Ajustement de la posologie / titration
Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Les tableaux 1 et 2 présentent les ajustements posologiques recommandés pour le traitement des toxicités tous grades confondus liées à ONIVYDE liposomal pégylé.
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé, il est recommandé de procéder à une première réduction posologique à 80 % de la dose originale, à une deuxième réduction posologique à 65 % de la dose originale et à une troisième réduction posologique à 50 % de la dose originale.
Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m2) la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé peut être augmentée jusqu'à une dose totale de de 70 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + oxaliplatine/5-FU/LV

Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 doivent débuter ONIVYDE liposomal pégylé à la même posologie, et les mêmes exigences s'appliquent en matière de réduction des doses.
En cas de problèmes liés à la tolérance, l'oxaliplatine peut être arrêté, tandis que le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV peut se poursuivre.
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
Tableau 2: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28

1 NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version 4.0
2 Excluent l'asthénie et l'anorexie; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas d'ajustement de dose.
Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 2 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. A la troisième apparition, le traitement doit être interrompu. Modification de la dose de 5-FU comme indiqué dans le tableau 2. À la première apparition d'une réaction anaphylactique et d'une pneumopathie interstitielle, le traitement doit être arrêté.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine > 2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou > 5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE liposomal pégylé chez les enfants et adolescents (âgés de 18 ans ou moins) n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Administration par voie intraveineuse.
Le concentré doit être dilué avant d'être administré par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients.
Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
Insuffisance médullaire sévère.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression/neutropénie
Une surveillance complète de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie, ainsi que de la signification d'un état fébrile.
Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en urgence par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse en milieu hospitalier. Une septicémie associée à une fièvre neutropénique aboutissant à un choc septique d'issue fatale peut se produire chez des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique sous traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
Chez les patients présentant des événements hématologiques sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance médullaire sévère ne doivent pas être traités par ONIVYDE liposomal pégylé.
Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile après un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une surveillance étroite de l'hémogramme est recommandée et l'administration de facteurs de croissance de la lignée myéloïde doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie abdominale. La prudence est de mise chez les patients recevant une radiothérapie pendant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, pourraient présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
Populations spéciales
Patients asiatiques
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotécan non-liposomal.
Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
Diarrhée
La diarrhée est un effet indésirable très fréquent, qui entraîne: colite, iléus, gastroentérite, fatigue, déshydratation, perte de poids, toxicités rénales, hyponatrémie et hypokaliémie. Des troubles de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë ont été observés, généralement chez des patients souffrant d'hypovolémie due à des vomissements sévères et/ou une diarrhée sévère. ONIVYDE liposomal pégylé peut provoquer une diarrhée sévère potentiellement mortelle. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (> 24 heures après l'application d'ONIVYDE liposomal pégylé). Chez des patients présentant une diarrhée précoce ou des symptômes cholinergiques, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente (16 mg/jour au maximum). Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Dans le but de prévenir une diarrhée sévère, il convient de renoncer à tout produit contenant du lactose et de veiller à un apport en liquides suffisant et à une alimentation pauvre en graisses. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d'électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.
Un nouveau cycle de traitement ne doit débuter qu'après la stabilisation de la diarrhée au grade ≤1 (2 à 3 selles/jour de plus que la fréquence précédant le début du traitement) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome cholinergique
L'apparition précoce de diarrhée peut s'accompagner de symptômes cholinergiques tels qu'une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées de chaleur, une diaphorèse, une bradycardie, un myosis et un hyperpéristaltisme. En cas de symptômes cholinergiques, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication.
Effets immunosuppresseurs et vaccins
L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE liposomal pégylé, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.
Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions aigües liées à la perfusion
Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. De nouveaux événements (tous de grade 1 ou 2) se sont produits en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Seulement 2 patients sur 10 ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE liposomal pégylé. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, une réaction anaphylactique / anaphylactoïde et un angio-oedème peuvent survenir. ONIVYDE liposomal pégylé doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
Antécédent d'opération de Whipple
Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
Toxicité pulmonaire
Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé, et l'évaluation diagnostique doit être attendue (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
Bilirubine et aminotransférases
Des patients avec une hyperbilirubinémie ont aussi des concentrations de SN-38 plus élevées et présentent donc un risque accru de développement de neutropénie. Une surveillance régulière de l'hémogramme doit être effectuée chez les patients ayant une bilirubine totale entre 1,0 et 2,0 mg/dl.
Des patients présentant une bilirubine > 2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n'ont pas été étudiés.
Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle < 18,5 kg/m2)
Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE liposomal pégylé est utilisé chez des patients ayant un IMC < 18,5 kg/m2.
Excipients
Chaque ml d'ONIVYDE liposomal pégylé contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par volume de dosage, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE liposomal pégylé sont référencées d'après les publications scientifiques sur l'irinotécan non liposomal.
Interactions affectant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé:
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12 % avec le millepertuis, de 57 % à 79 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l'ASC de 42 % avec le millepertuis, de 36 % à 92 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou inhibiteurs de l'UGT1A1
Les patients recevant de l'irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109 %. Ainsi, l'association d'ONIVYDE liposomal pégylé avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d'autres inhibiteurs de l'UGT1A1 (comme l'atazanavir, le gemfibrozil, l'indinavir ou le régorafénib) peut augmenter l'exposition systémique à ONIVYDE liposomal pégylé.
L'administration concomitante d'oxaliplatine a eu des effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique du SN-38 avec une baisse de la valeur de l'ASC de l'irinotécan de 33 % et une augmentation de la Cmax du SN-38 de 23 %.
Agents antinéoplasiques (y compris la flucytosine en tant que promédicament du 5 fluorouracil)
Les effets indésirables de l'irinotécan, tels que la myélosuppression, peuvent être exacerbés par d'autres agents antinéoplasiques ayant un profil d'effets indésirables similaire.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé chez la femme enceinte. ONIVYDE liposomal pégylé peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si ONIVYDE liposomal pégylé ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves d'ONIVYDE liposomal pégylé chez le nourrisson, ONIVYDE liposomal pégylé est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE liposomal pégylé sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir «Données précliniques»). Avant l'initiation du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé, les patients doivent être conseillés sur la préservation des gamètes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au cours du traitement, les patients doivent suivre toutes les précautions lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé est basé sur les données relatives aux effets indésirables de deux études internationales ouvertes, randomisées, contrôlées contre substance active (NAPOLI-3 et NAPOLI-1).
NAPOLI-3
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX)
Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 370 patients sous traitement en association avec l'oxaliplatine/5-FU/LV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie précédente en raison d'un adénocarcinome du pancréas métastatique.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles et anémie. Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥5 % de grade 3 ou 4) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, anémie et hypokaliémie. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) étaient: diarrhée, nausées, vomissements et déshydratation.
Les effets indésirables d'ONIVYDE liposomal pégylé ont entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 9,5 % des patients recevant NALIRIFOX; la neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquent conduisant à l'arrêt d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Des réductions de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé dues à des événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité) ont été effectuées chez 52,4 % des patients recevant NALIRIFOX; les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une réduction de la dose (≥5 %) étaient la diarrhée, les nausées, la neutropénie et une diminution du nombre de neutrophiles.
Chez 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX, l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé a été interrompue en raison d'événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité); les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une interruption de l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé étaient une hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion, survenant chez 0,5 % des patients.
NAPOLI-1
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique avec progression de la maladie après un traitement à base de gemcitabine, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) de l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11 % pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et de 12 % pour le groupe en monothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
Liste des effets indésirables
Les effets secondaires décrits dans cette section sont issus des données d'études et de l'expérience post-marketing d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

* Après la mise sur le marché
** Cet effet indésirable lié au médicament concerne les embolies et les thromboses aortiques, cérébrovasculaires, gastro-intestinales, hépatiques et portales, périphériques, pulmonaires, rétiniennes, des veines caves ou touchant d'autres sites spécifiques et non spécifiques
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase 3:
Myélosuppression
Une leucopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,8 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une neutropénie de grade 3 ou 4, un nombre réduit de neutrophiles et une neutropénie fébrile sont survenus chez respectivement 14,1 %, 9,7 % et 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX. Les événements d'issue fatale ont été la neutropénie fébrile et la pancytopénie et sont survenus chacun chez 0,3 % des patients du bras NALIRIFOX.
Une thrombopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,5 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une anémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 7,3 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une neutropénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une fièvre neutropénique est survenue chez 4 patients (3,4 %) traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Le délai médian jusqu'au nadir pour les neutropénies de grade 3 ou supérieur est de 23 jours (intervalle: 8 à 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une thrombopénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 2,6 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une anémie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 10,3 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 6,7 % des patients traités par 5-FU/LV.
Diarrhée
Des diarrhées de grade 1 à 4 sont survenues chez 64,3 % des patients et des diarrhées de grade 3 ou 4 chez 19,5 % des patients sous NALIRIFOX. Des cas de réactions cholinergiques, telles que rhinite, rhinorrhée, hypersialorrhée, flush, bouffées de chaleur et sécrétion lacrymale accrue ont été rapportés chez les patients recevant NALIRIFOX.
Des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 12,8 % des patients recevant ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la dernière dose.
Une diarrhée précoce est survenue chez 29,9 % des patients et des événements cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) ont été observés chez 3,4 % des patients recevant l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
Insuffisance rénale aiguë
Sous NALIRIFOX, une altération de la fonction rénale de grade 3 ou 4 s'est développée chez 0,3 % des patients, une insuffisance rénale de grade 1 à 4 est survenue chez 0,5 % des patients, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et une lésion rénale aiguë de grade 1 à 4 est survenue chez 1,1 % des patients, dont 0,8 % de grade 3 ou 4. Une augmentation du taux de créatinine sanguine de grade 1 à 4 est survenue chez 1,4 % des patients traités par NALIRIFOX, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et 0,3 % des patients traités par NALIRIFOX présentaient une diminution de la clairance rénale de la créatinine de grade 1 ou 2. Il y a eu un cas (0,3 %) d'insuffisance rénale d'issue fatale dans le bras NALIRIFOX.
Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées sous ONIVYDE liposomal pégylé, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 5,1 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5 FU/LV et chez 6,8 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
Réaction à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,4 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé plus oxaliplatine/5-FU/LV (NALIRIFOX). Tous les cas étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des réactions aiguës liées à la perfusion ont été signalées chez 6,8 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 2,0 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l'étude NAPOLI-3, l'âge médian était de 65 ans (intervalle de 20 à 85), 50,1 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus, 6,9 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus. Les données d'efficacité et de sécurité selon les groupes d'âge correspondaient aux données du bras NALIRIFOX dans la population générale.
Porteurs homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
Les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (aussi dénommés porteurs du génotype UGT1A1 7/7 ou *28/*28), présentent un risque accru de toxicités, notamment de neutropénie, par l'hydrochlorate d'irinotécan non liposomal. Dans l'étude NAPOLI-1, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 7) ont reçu une dose initiale réduite de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en association à 5-FU/LV. Des neutropénies de grade 3 ou 4 sont apparues chez 2 (29 %) de ces patients et chez 30 (27 %) des patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 recevant 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé (en association à 5-FU/LV). Dans l'étude NAPOLI-3, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 39) ont reçu la même dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé (50 mg/m2) que les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28. Les taux d'événements indésirables sévères (grade ≥3) ou graves liés au traitement et les taux de réductions posologiques étaient similaires, indépendamment de la présence du génotype UGT1A1*28/*28.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE liposomal pégylé. Un traitement symptomatique de soutien maximal doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CE02
Mécanisme d'action
La substance active d'ONIVYDE liposomal pégylé est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome).
L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
NAPOLI-3
Dans l'analyse de la sécurité liée à l'exposition, qui s'est concentrée sur les données de NAPOLI-3, la probabilité de diarrhée de grade 3 et supérieur ou de neutropénie de grade 3 et supérieur semblait augmenter avec la progression de l'exposition à l'irinotécan et au SN-38. L'augmentation de l'efficacité liée à l'exposition s'est avérée statistiquement non significative.
NAPOLI-1
L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevée avec une Cmax plasmatique du SN-38 plus élevée. Avec une Cmax de l'irinotécan total plus élevé, la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.
Dans NAPOLI-1, des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient associées à des OS et PFS plus longs ainsi qu'à une ORR (objective response rate, taux de réponse objective) supérieure.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique (NAPOLI-3)
L'efficacité et la sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX) ont été étudiées dans NAPOLI-3, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée contre substance active, à laquelle ont participé 770 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure contre leur maladie métastatique. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon la région, la présence de métastases hépatiques et le score de performance ECOG. Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants.
NALIRIFOX: 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
Gem+NabP: 125 mg/m2 de nab-paclitaxel en perfusion intraveineuse de 35 minutes, suivi de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont commencé à prendre ONIVYDE liposomal pégylé à la même posologie (50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé) et ont été surveillés étroitement quant à la sécurité. Le traitement a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie définie selon les critères RECIST V1.1 ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Des évaluations du statut tumoral, analysées par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1, ont été réalisées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival, OS). Le critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS).
Les données démographiques et les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 85); 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 56 % étaient de sexe masculin; 83 % étaient de type blanc; 5 % étaient de type asiatique; 3 % étaient de type noir ou afro-américain; le score de performance ECOG était de 0 chez 43 % et de 1 chez 57 % des patients; 87 % présentaient des métastases hépatiques.
L'étude NAPOLI-3 a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS dans le bras NALIRIFOX, par rapport au bras Gem+NabP, comme présenté dans le tableau 3.
Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude cliniqueNAPOLI-3

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique suite à un traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1)
L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE liposomal pégylé de 70 mg/m2 est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).
Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, une augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires.
Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival).
D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective Response Rate).
L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE liposomal pégylé, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.
Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 4:
Tableau 4: Données d'efficacité de l'étude clinique

La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE liposomal pégylé a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV a été obtenu.
La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE liposomal pégylé n'ont pas été démontrés.

Pharmacocinétique

Absorption
Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
Tableau 5: Récapitulatif des moyennes géométriques (CV géométrique) de l'irinotécan total et du SN-38 total

Distribution
Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 4 l (obtenu de l'analyse pharmacocinétique de la population).
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l'irinotécan dans ONIVYDE liposomal pégylé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
Métabolisme
L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'élimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas d'association significative entre le polymorphisme UGT1A1*28 (7/7-homozygote (8 %) contre non-7/7-homozygote) et la clairance du SN-38. Une explication possible est que l'encapsulation liposomale ralentit la libération de l'irinotécan, réduisant ainsi la charge en SN-38, c'est-à-dire que la libération de l'irinotécan constitue l'étape limitant la vitesse et qu'il n'y a pas de saturation lors de la métabolisation par les enzymes UGT, même chez les patients présentant une activité UGT réduite (p.ex. en cas de statut homozygote pour l'allèle UGT1A1*28 7/7).
Élimination
Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11 % et 20 %, il est inférieur à 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le SN-38 glucuronide.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.Dans une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation du taux de bilirubine était associée à une clairance réduite du SN-38. Un taux de bilirubine de 1,14 mg/dl (95e percentile de la population globale) entraîne, en comparaison avec un taux de bilirubine médian de 0,44 mg/dl, une augmentation de la valeur de l'ASC pour le SN-38. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des taux de bilirubine > 2,8 mg/dl. Des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure normale (LSN).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. La clairance de la créatinine ne s'est pas avérée être une covariable significative de la clairance du SN-38. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) étaient insuffisantes pour évaluer ses effets sur la pharmacocinétique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
Âge et sexe
L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition par rapport à l'irinotécan et au SN-38.
Le sexe s'est avéré être une covariable significative dans l'analyse PK de population avec une augmentation de l'ASC de l'irinotécan de 28 % et une augmentation de l'ASC du SN-38 de 32 % chez les femmes.
Origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population montre que la valeur de l'ASC de l'irinotécan est 32 % plus faible chez les patients d'origine asiatique que chez les patients d'autres origines ethniques.

Données précliniques

Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 155 mg/m2.
Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE liposomal pégylé n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m2. Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
Potentiel génotoxique et carcinogène
Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé. L'irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d'Ames n'ont pas indiqués de potentiel mutagène.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé en matière de reproduction et de développement.
L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.
L'irinotécan non liposomal a entraîné une atrophie des organes de reproduction chez les mâles, tant chez le rat que chez le chien, après plusieurs doses quotidiennes de 20 mg/kg et 0,4 mg/kg, respectivement. Ces effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités
ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
ONIVYDE liposomal pégylé est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l'eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE liposomal pégylé.
Préparation et administration de la solution
ONIVYDE liposomal pégylé est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 4.3 mg/ml qui doit être diluée avant son administration en utilisant une aiguille ne dépassant pas le calibre de 21 gauge. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5 % ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE liposomal pégylé dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
Dans le traitement de première ligne des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant l'oxaliplatine, suivi de la LV et ensuite du 5-FU.
Dans le traitement des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine, en cas de progression de la maladie suite à un traitement à base de gemcitabine, ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.
La solution pour perfusion doit être préparée en conditions aseptiques. ONIVYDE liposomal pégylé est réservé à un usage unique.
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 6 heures entre 15 °C et 25 °C, ou pendant 24 heures maximum au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Il convient de prendre des précautions pour éviter une extravasation et de surveiller l'apparition de signes d'inflammation au site de perfusion. En cas d'extravasation, il est recommandé de rincer le site d'administration à l'aide d'une solution de chlorure de sodium pour injection ou d'eau stérile et d'appliquer de la glace.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

65994 (Swissmedic).

Présentation

ONIVYDE liposomal pégylé 43 mg/10 ml: 1 flacon [A].

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A. 1202 Genève.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024