Propriétés/Effets

Code ATC
L01CE02
Mécanisme d'action
La substance active d'ONIVYDE liposomal pégylé est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome).
L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
NAPOLI-3
Dans l'analyse de la sécurité liée à l'exposition, qui s'est concentrée sur les données de NAPOLI-3, la probabilité de diarrhée de grade 3 et supérieur ou de neutropénie de grade 3 et supérieur semblait augmenter avec la progression de l'exposition à l'irinotécan et au SN-38. L'augmentation de l'efficacité liée à l'exposition s'est avérée statistiquement non significative.
NAPOLI-1
L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevée avec une Cmax plasmatique du SN-38 plus élevée. Avec une Cmax de l'irinotécan total plus élevé, la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.
Dans NAPOLI-1, des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient associées à des OS et PFS plus longs ainsi qu'à une ORR (objective response rate, taux de réponse objective) supérieure.
Efficacité clinique
Traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique (NAPOLI-3)
L'efficacité et la sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX) ont été étudiées dans NAPOLI-3, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée contre substance active, à laquelle ont participé 770 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure contre leur maladie métastatique. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon la région, la présence de métastases hépatiques et le score de performance ECOG. Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants.
NALIRIFOX: 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
Gem+NabP: 125 mg/m2 de nab-paclitaxel en perfusion intraveineuse de 35 minutes, suivi de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont commencé à prendre ONIVYDE liposomal pégylé à la même posologie (50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé) et ont été surveillés étroitement quant à la sécurité. Le traitement a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie définie selon les critères RECIST V1.1 ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Des évaluations du statut tumoral, analysées par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1, ont été réalisées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival, OS). Le critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS).
Les données démographiques et les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 85); 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 56 % étaient de sexe masculin; 83 % étaient de type blanc; 5 % étaient de type asiatique; 3 % étaient de type noir ou afro-américain; le score de performance ECOG était de 0 chez 43 % et de 1 chez 57 % des patients; 87 % présentaient des métastases hépatiques.
L'étude NAPOLI-3 a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS dans le bras NALIRIFOX, par rapport au bras Gem+NabP, comme présenté dans le tableau 3.
Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude cliniqueNAPOLI-3

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique suite à un traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1)
L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE liposomal pégylé de 70 mg/m2 est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).
Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, une augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires.
Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival).
D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective Response Rate).
L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE liposomal pégylé, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.
Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 4:
Tableau 4: Données d'efficacité de l'étude clinique

La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE liposomal pégylé a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV a été obtenu.
La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE liposomal pégylé n'ont pas été démontrés.