Pharmacocinétique

Absorption
Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
Tableau 5: Récapitulatif des moyennes géométriques (CV géométrique) de l'irinotécan total et du SN-38 total

Distribution
Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 4 l (obtenu de l'analyse pharmacocinétique de la population).
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l'irinotécan dans ONIVYDE liposomal pégylé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
Métabolisme
L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'élimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas d'association significative entre le polymorphisme UGT1A1*28 (7/7-homozygote (8 %) contre non-7/7-homozygote) et la clairance du SN-38. Une explication possible est que l'encapsulation liposomale ralentit la libération de l'irinotécan, réduisant ainsi la charge en SN-38, c'est-à-dire que la libération de l'irinotécan constitue l'étape limitant la vitesse et qu'il n'y a pas de saturation lors de la métabolisation par les enzymes UGT, même chez les patients présentant une activité UGT réduite (p.ex. en cas de statut homozygote pour l'allèle UGT1A1*28 7/7).
Élimination
Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11 % et 20 %, il est inférieur à 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le SN-38 glucuronide.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.Dans une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation du taux de bilirubine était associée à une clairance réduite du SN-38. Un taux de bilirubine de 1,14 mg/dl (95e percentile de la population globale) entraîne, en comparaison avec un taux de bilirubine médian de 0,44 mg/dl, une augmentation de la valeur de l'ASC pour le SN-38. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des taux de bilirubine > 2,8 mg/dl. Des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure normale (LSN).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. La clairance de la créatinine ne s'est pas avérée être une covariable significative de la clairance du SN-38. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) étaient insuffisantes pour évaluer ses effets sur la pharmacocinétique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
Âge et sexe
L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition par rapport à l'irinotécan et au SN-38.
Le sexe s'est avéré être une covariable significative dans l'analyse PK de population avec une augmentation de l'ASC de l'irinotécan de 28 % et une augmentation de l'ASC du SN-38 de 32 % chez les femmes.
Origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de population montre que la valeur de l'ASC de l'irinotécan est 32 % plus faible chez les patients d'origine asiatique que chez les patients d'autres origines ethniques.