Effets indésirablesLe profil de sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé est basé sur les données relatives aux effets indésirables de deux études internationales ouvertes, randomisées, contrôlées contre substance active (NAPOLI-3 et NAPOLI-1).
NAPOLI-3
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX)
Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 370 patients sous traitement en association avec l'oxaliplatine/5-FU/LV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie précédente en raison d'un adénocarcinome du pancréas métastatique.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles et anémie. Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥5 % de grade 3 ou 4) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, anémie et hypokaliémie. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) étaient: diarrhée, nausées, vomissements et déshydratation.
Les effets indésirables d'ONIVYDE liposomal pégylé ont entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 9,5 % des patients recevant NALIRIFOX; la neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquent conduisant à l'arrêt d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Des réductions de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé dues à des événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité) ont été effectuées chez 52,4 % des patients recevant NALIRIFOX; les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une réduction de la dose (≥5 %) étaient la diarrhée, les nausées, la neutropénie et une diminution du nombre de neutrophiles.
Chez 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX, l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé a été interrompue en raison d'événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité); les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une interruption de l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé étaient une hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion, survenant chez 0,5 % des patients.
NAPOLI-1
ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique avec progression de la maladie après un traitement à base de gemcitabine, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) de l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11 % pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et de 12 % pour le groupe en monothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
Liste des effets indésirables
Les effets secondaires décrits dans cette section sont issus des données d'études et de l'expérience post-marketing d'ONIVYDE liposomal pégylé.
Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10'000, < 1/1000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
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Classe d'organes MedDRA
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Effets indésirables
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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Très fréquent: neutropénie (43,3%), anémie (20,1%), thrombopénie (19,3%), leucopénie (12,7%)
Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie
Occasionnel: pancytopénie, anémie hémolytique, INR (International normalized ratio) augmenté, protéines totales diminuées, numération des monocytes augmentée
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Affections cardiaques
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Fréquent: tachycardie
Occasionnel: angine de poitrine, infarctus du myocarde aigu, palpitations, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, troponine I augmentée
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Affections de l'oreille et du labyrinthe
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Occasionnel: vertiges rotatoires
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Affections oculaires
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Fréquent: vision trouble
Occasionnel: irritation oculaire, baisse de l'acuité visuelle
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Affections gastro-intestinales
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Très fréquent: diarrhée (60,2%), nausées (51,7%), vomissements (35,5%), stomatite (11,9%)
Fréquent: douleurs abdominales, constipation, bouche sèche, flatulence, colite, distension abdominale, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, ulcération dans la bouche, hémorroïdes, entérocolite, douleur buccale
Occasionnel: troubles abdominaux, dysphagie, toxicité gastro-intestinale, trouble de la langue, incontinence anale, ulcère aphteux, dysesthésie orale, fissure anale, chéilite angulaire, dyschésie, troubles gastriques, iléus paralytique, paresthésie orale, caries dentaires, obstruction duodénale, renvois, gastrite, trouble gingival, douleur gingivale, hématochézie, hyperesthésie des dents, gonflement des lèvres, spasme œsophagien, oesophagite, parodontite, proctite, hémorragie rectale
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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Très fréquent: asthénie (50,5%), inflammation muqueuse (11,3%)
Fréquent: pyrexie, œdème, frissons, malaise
Occasionnel: détérioration générale de l'état de santé, syndrome grippal, douleur thoracique non cardiaque, douleur, douleur axillaire, douleur thoracique, hypothermie, inflammation, syndrome de défaillance multiviscérale, gonflement du visage, intolérance à la température, xérose
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Affections hépatobiliaires
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Fréquent: hyperbilirubinémie, transaminases (ALT et AST) augmentées, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée
Occasionnel: Cholangite, cholestase, cytolyse hépatique, hépatite toxique
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Affections du système immunitaire
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Occasionnel: hypersensibilité, angiœdème*
Inconnu: réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde
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Infections et infestations
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Fréquent: candidose, infection des voies urinaires, rhinopharyngite, septicémie
Occasionnel: gastroentérite, pneumonie, diverticulite, herpès simplex, infection des muqueuses, mycose orale, abcès anal, infection à Clostridium difficile, conjonctivite, infection fébrile, furoncle, laryngite, périodontite, exanthème pustuleux, choc septique, sinusite, infection dentaire, infection fongique vulvovaginale
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Lésions, intoxications et complications d'interventions
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Fréquent: réaction liée à la perfusion
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Très fréquent: inappétence (28,3%), hypokaliémie (13,8%), diminution du poids (13,1%)
Fréquent: déshydratation, hypomagnésémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie, hypophosphatémie
Occasionnel: hyperglycémie, hypocalcémie, hypochlorémie, mort cellulaire, déséquilibre électrolytique, goutte, hypercalcémie, hyperkaliémie, déficience en fer, malnutrition
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Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
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Fréquent: faiblesse musculaire, myalgies, spasmes musculaires
Occasionnel: arthralgies, douleurs dorsales, douleurs osseuses, extrémités douloureuses, polyarthrite
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
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Occasionnel: œdème péritumoral
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Affections du système nerveux
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Très fréquent: neuropathie périphérique (27,5%), dysgueusie (13,8%)
Fréquent: paresthésie, neurotoxicité, dysesthésie, sensation vertigineuse, syndrome cholinergique, céphalée
Occasionnel: tremblements, anosmie, hypersomnie, crise convulsive, agueusie, trouble de l'équilibre, hémorragie cérébrale, ischémie cérébrale, hypoesthésie, handicap mental, accident ischémique cérébral, léthargie, trouble de la mémoire, présyncope, syncope, accident ischémique transitoire
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Affections psychiatriques
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Occasionnel: insomnie, névrose, état confusionnel, dépression
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Affections du rein et des voies urinaires
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Fréquent: atteinte rénale aiguë, créatinine sanguine augmentée
Occasionnel: trouble de la fonction rénale, dysurie, protéinurie, insuffisance rénale, clairance rénale de la créatinine diminuée
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Affections des organes de reproduction et du sein
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Occasionnel: sécheresse vulvovaginale
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Fréquent: hoquet, dyspnée, épistaxis
Occasionnel: douleurs oropharyngées, toux, dysphonie, hyperoxie, inflammation nasale, atélectasie, maladie pulmonaire interstitielle (y compris la pneumonite)
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Très fréquent: alopécie (13,1%)
Fréquent: sécheresse cutanée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperpigmentation cutanée, éruption cutanée*
Occasionnel: lésion de la peau, hyperhidrose, prurit*, toxicité unguéale, desquamation de la peau, urticaire*, dermite bulleuse, dermatite exfoliative généralisée, érythème*, décoloration des ongles, papule, pétéchies, psoriasis, peau sensible, télangiectasies
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Affections vasculaires
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Fréquent: hypotension, embolie pulmonaire, événements thromboemboliques**
Occasionnel: hypertension, phlébite, extrémités froides, hématome
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* Après la mise sur le marché
** Cet effet indésirable lié au médicament concerne les embolies et les thromboses aortiques, cérébrovasculaires, gastro-intestinales, hépatiques et portales, périphériques, pulmonaires, rétiniennes, des veines caves ou touchant d'autres sites spécifiques et non spécifiques
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase 3:
Myélosuppression
Une leucopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,8 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une neutropénie de grade 3 ou 4, un nombre réduit de neutrophiles et une neutropénie fébrile sont survenus chez respectivement 14,1 %, 9,7 % et 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX. Les événements d'issue fatale ont été la neutropénie fébrile et la pancytopénie et sont survenus chacun chez 0,3 % des patients du bras NALIRIFOX.
Une thrombopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,5 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une anémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 7,3 % des patients recevant NALIRIFOX.
Une neutropénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une fièvre neutropénique est survenue chez 4 patients (3,4 %) traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Le délai médian jusqu'au nadir pour les neutropénies de grade 3 ou supérieur est de 23 jours (intervalle: 8 à 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une thrombopénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 2,6 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une anémie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 10,3 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 6,7 % des patients traités par 5-FU/LV.
Diarrhée
Des diarrhées de grade 1 à 4 sont survenues chez 64,3 % des patients et des diarrhées de grade 3 ou 4 chez 19,5 % des patients sous NALIRIFOX. Des cas de réactions cholinergiques, telles que rhinite, rhinorrhée, hypersialorrhée, flush, bouffées de chaleur et sécrétion lacrymale accrue ont été rapportés chez les patients recevant NALIRIFOX.
Des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 12,8 % des patients recevant ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la dernière dose.
Une diarrhée précoce est survenue chez 29,9 % des patients et des événements cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) ont été observés chez 3,4 % des patients recevant l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
Insuffisance rénale aiguë
Sous NALIRIFOX, une altération de la fonction rénale de grade 3 ou 4 s'est développée chez 0,3 % des patients, une insuffisance rénale de grade 1 à 4 est survenue chez 0,5 % des patients, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et une lésion rénale aiguë de grade 1 à 4 est survenue chez 1,1 % des patients, dont 0,8 % de grade 3 ou 4. Une augmentation du taux de créatinine sanguine de grade 1 à 4 est survenue chez 1,4 % des patients traités par NALIRIFOX, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et 0,3 % des patients traités par NALIRIFOX présentaient une diminution de la clairance rénale de la créatinine de grade 1 ou 2. Il y a eu un cas (0,3 %) d'insuffisance rénale d'issue fatale dans le bras NALIRIFOX.
Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées sous ONIVYDE liposomal pégylé, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 5,1 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5 FU/LV et chez 6,8 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
Réaction à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,4 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé plus oxaliplatine/5-FU/LV (NALIRIFOX). Tous les cas étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des réactions aiguës liées à la perfusion ont été signalées chez 6,8 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 2,0 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l'étude NAPOLI-3, l'âge médian était de 65 ans (intervalle de 20 à 85), 50,1 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus, 6,9 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus. Les données d'efficacité et de sécurité selon les groupes d'âge correspondaient aux données du bras NALIRIFOX dans la population générale.
Porteurs homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
Les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (aussi dénommés porteurs du génotype UGT1A1 7/7 ou *28/*28), présentent un risque accru de toxicités, notamment de neutropénie, par l'hydrochlorate d'irinotécan non liposomal. Dans l'étude NAPOLI-1, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 7) ont reçu une dose initiale réduite de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en association à 5-FU/LV. Des neutropénies de grade 3 ou 4 sont apparues chez 2 (29 %) de ces patients et chez 30 (27 %) des patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 recevant 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé (en association à 5-FU/LV). Dans l'étude NAPOLI-3, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 39) ont reçu la même dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé (50 mg/m2) que les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28. Les taux d'événements indésirables sévères (grade ≥3) ou graves liés au traitement et les taux de réductions posologiques étaient similaires, indépendamment de la présence du génotype UGT1A1*28/*28.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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