Données précliniques

L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec des posologies pouvant aller jusqu'à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu'à 500 mg/kg chez les souris et jusqu'à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n'a été retrouvée. Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
L'ézétimibe n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n'a pas eu d'effet tératogène chez les rates ou les lapines et n'a pas influencé le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d'études menées in vivo et in vitro. L'ézétimibe ne s'est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d'ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.
L'administration simultanée d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'AUC0-24 h pour l'ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'AUC0-24 h.
L'administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d'ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l'AUC0-24 h. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain mesurée sur la base de l'AUC0-24 h.