Données précliniques

Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Amlodipine Valsartan HCT Sandoz), n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d'Amlodipine Valsartan HCT Sandoz doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0,5/8/1,25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
Amlodipine
Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales chez les souris étaient comparables à la dose maximale recommandée chez l'être humain, soit 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg, et chez les rats, les doses maximales étaient deux fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité de rats traités par l'amlodipine (mâles 64 jours et femelles 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale recommandée de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg).
Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes concernées respectives de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
Valsartan
Mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
Hydrochlorothiazide
Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de performance de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l'hydrochlorothiazide.
Mutagénicité
Valsartan
Dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
Hydrochlorothiazide
Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
Carcinogénicité
Valsartan
Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
Hydrochlorothiazide
D'après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d'un effet cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n'ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n'a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
Toxicité sur la reproduction
Valsartan
Le valsartan n'a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour.
Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan de 600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez 3 espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de ~1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
Profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine
Les profils de toxicité des doubles associations valsartan/hydrochlorothiazide et valsartan/amlodipine ont été documentés dans des études précliniques de sécurité. Les résultats des études de toxicité ont été comparables à ceux observés lorsque les deux médicaments ont été administrés séparément. Aucune nouvelle toxicité n'est survenue.